Abstract 2521: The pan-RAF inhibitor PLX4032 inhibits ERK signaling and tumor cell proliferation in a V600E BRAF mutant-selective manner
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activation of the RAS/RAF/MEK/ERK pathway occurs often in human cancer. Tumors with mutant BRAF and some with mutant RAS are dependent upon ERK signaling for proliferation and their growth is suppressed by selective inhibitors of MEK. In contrast, tumor cells with HER-kinase activation proliferate in a MEK-independent manner. These findings have led to the development of RAF and MEK inhibitors as anticancer agents. Like MEK inhibitors, the pan-RAF kinase inhibitor PLX4032 inhibits the proliferation of V600E BRAF mutant tumor cells, but not that of HER kinase dependent tumors. However, tumors with RAS mutation that are sensitive to MEK inhibition are insensitive to PLX4032. Whereas MEK inhibitors inhibit ERK phosphorylation in all normal and tumor cells, PLX4032 only inhibits ERK signaling in tumor cells with BRAF mutation. In contrast, the drug activates MEK and ERK phosphorylation in cells with wild-type BRAF. In mutant BRAF cells, the MEK and RAF inhibitors affect the expression of a common set of genes, whereas they have opposite effects on the expression of these genes in tumors with mutant RAS. Furthermore, PLX4032 inhibits ERK signaling output in mutant BRAF cells, but transiently activates it in tumor cells with wild-type RAF. Thus, PLX4032 inhibits ERK signaling output in a BRAF mutant-selective manner. These data suggest that PLX4032 may have a broader therapeutic index and help to explain the greater antitumor activity observed with this drug compared to MEK inhibitors, which inhibit ERK signaling in all cells. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 2521.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».