Loss of Rho-GDIα sensitizes podocytes to lipopolysaccharide-mediated injury
Notice bibliographique
Résumé
Nephrotic syndrome is a disease of glomerular permselectivity that can arise as a consequence of heritable or acquired changes to the integrity of the glomerular filtration barrier. We recently reported two siblings with heritable nephrotic syndrome caused by a loss of function mutation in the gene ARHGDIA, which encodes for Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor-α (GDIα). GDIs are known to negatively regulate Rho-GTPase signaling. We hypothesized that loss of GDIα sensitizes podocytes to external injury via hyperactivation of Rho-GTPases and p38 MAPK. We examined the response of cultured podocytes with and without knockdown of GDIα to LPS injury by assessing the levels of phospho-p38 as well as the degree of synaptopodin loss. GDIα knockdown podocytes showed more pronounced and sustained p38 phosphorylation in response to LPS compared with control podocytes, and this was blunted significantly by the Rac1 inhibitor. In LPS-treated control podocytes, synaptopodin degradation occurred, and this was dependent on p38, the proteasome, and cathepsin L. In GDIα knockdown podocytes, the same events were triggered, but the levels of synaptopodin after LPS treatment were significantly lower than in control podocytes. These experiments reveal a common pathway by which heritable and environmental risk factors converge to injure podocytes, from Rac1 hyperactivation to p38 phosphorylation and synaptopodin degradation via the ubiquitin-proteasome pathway and cathepsin L.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».