Abstract 3186: Characterizing the antitumor effects of inhibiting translation initiation in glioblastoma multiforme.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Oncogene addiction is the process by which a tumor cell becomes increasingly dependent on the expression of a particular gene for the maintenance of its tumorigenicity. Alleviating this dependence via genetic or pharmacological means may profoundly inhibit tumor growth. However many cancers are not dependent on a single gene for survival. Glioblastoma Multiforme (GBM) presents itself with many genetic aberrations contributing to its aggressive phenotype. These include loss of PTEN, amplification of CDK4 and EGFR among others, making targeting a single genetic node ineffective where other oncogenic networks may buffer any therapeutic benefit. Over the last 10 years it has been shown that targeting protein translation initiation results in the simultaneous targeting of many oncogenic pathways. Translation initiation is highly implicated in tumorigenesis with over 10 initiation factors acting as either proto-oncogenes or tumor suppressors, the most well described being the eIF4E. The overexpression of eIF4E in many cancers results in messenger RNA discrimination giving rise to an increased translation of a subset of oncogenic mRNAs with highly structured 5’UTRs. However the precise role translation initiation plays in maintaining tumorigenicity in GBM and the subsequent anti-neoplastic properties of its inhibition are not known. Here, we characterize the anti-tumor effects of targeting protein translation in three glioblastoma cell lines U87MG, U251N and the highly aggressive U87ΔEGFR, using a small molecule inhibitor of eIF4E, 4EGI-1. We show that 4EGI-1 severely impairs cell survival over a 72 hour time interval, in a dose-dependent manner. This is marked by an arrest of cell proliferation starting at 24 hours, induction of apoptosis at 48 hours with increased annexin V staining and a decrease in cell motility. We found these effects coincide with a decrease in protein expression of several oncogenes with highly structured 5’UTRs after treatment with 4EGI-1 including cell proliferation proteins c-Myc and Cyclin D1 which are completely lost by 48 hours and regulators of apoptosis such as Bcl-xL, Mcl-1 and Survivin which decrease and are lost by 72 hours, while not affecting overall transcription of these genes. Our results demonstrate the sensitivity of gliomas towards inhibition of translation initiation. This further highlights translation regulation control as a strong force in cancer therapy, particularly in glioblastoma where options are limiting. Citation Format: Arjuna K. Rajakumar, Josephine Nalbantoglu. Characterizing the antitumor effects of inhibiting translation initiation in glioblastoma multiforme. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 3186. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-3186
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».