Abstract 5448: The tricyclic anti-depressant amitriptyline inhibits D-cyclin transactivation and induces myeloma cell apoptosis by inhibiting histone deacetylases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract D-cyclins are universally dysregulated in multiple myeloma and contribute to the pathogenesis and chemoresistance of this disease. To identify novel pharmaceutical inhibitors of cyclin D transactivation, we compiled and screened a library of on-patent and off-patent drugs using NIH 3T3 cells stably expressing the Cyclin D2 promoter-driving a luciferase reporter gene. From this screen we identified the tricyclic antidepressant amitriptyline as a novel inhibitor of Cyclin D2 transactivation. In secondary assays, Amitriptyline reduced expression of cyclins D1, D2, and D3 in myeloma cell lines at low micromolar concentrations across a variety of transforming events including c-maf over-expression (JJN3, KMS11, My5 cells), FGFR3 translocation (KMS11, OPM2 cells), and cyclin D1 translocation (KMS12 cells). Consistent with its effects on D-cyclin expression, amitriptyline arrested cells in the G0/G1 phase of the cell cycle at concentrations associated with its ability to decrease D-cyclins. Decreased cyclin D expression and G1 arrest can induce apoptosis. Therefore we tested the effects of amitriptyline on cell viability. Myeloma cell lines were treated with increasing concentrations of Amit and cell viability was measured by the MTS assay. Amitriptyline reduced the viability of myeloma cells with an IC50 < 20 uM within 72hr. In addition, the combination of amitriptyline and dexamethasone synergistically induced cell death. Cell death and apoptosis were confirmed by Annexin V and PI staining and were associated with activation of Caspase-3 and Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP) as detected by immunoblotting. To understand the mechanism by which amitryptiline inhibits D-cyclin transactivation and induces cell death, we examined the effects of this compound on HDAC levels and activity. By immunoblotting, treatment with amitriptyline increased levels of acetyl-Histone 3 in myeloma cell lines. Furthermore amitriptyline decreased levels of HDACs 3, 6, 7 and 8 in examined cell lines with a concentration consistent with the cell death and cyclin D2 inhibition. Thus, in summary, amitriptyline inhibits D-cyclin transactivation in myeloma cells that is associated with reductions in HDAC levels. Given the preclinical activity of amitriptyline in myeloma, this work highlights a potential therapeutic strategy for this disease. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 5448.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».