Abstract 1906: Differential downstream effects of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) salvage pathway-inhibition in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and multiple myeloma (MM).
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chronic lymphocytic leukemia (CLL) and multiple myeloma (MM) represent the two most common hematologic malignancies in western countries. Up to date both diseases are mainly treated palliatively rather than curatively which reinforces the need for new treatment options. Targeting metabolism-associated pathways is a novel route for treatment of hematologic malignancies. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is not only a central molecule for metabolic processes such as ATP-generation, but is also involved in several other cancer-relevant events. The NAD-dependent enzyme Sirtuin 1 (Sirt1) has been described to function as an oncogene. Further, the rate-limiting enzyme for NAD-generation via salvage-pathways nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) is upregulated in several cancers, making it an attractive metabolism-associated drug target. We used the NAMPT-inhibitor FK866 to treat the MM-cell line IM9 and the CLL-like cell lines JVM3 and Mec2 as well as primary CLL-cells. Cellular energy status was assessed by means of ATP content and functioned as a measure of viability. Sirt1 levels were assessed by immunoblotting. The MM-cell line IM9 was highly sensitive to FK866 with regard to ATP-reduction (50% reduction at 51.7nM). Also the tested CLL-like cell lines JVM3 and Mec2 were sensitive to FK866 with 50% reduction of ATP content at 76.6nM and 51.1nM, respectively. Primary CLL cells showed very heterogenous response. Some samples were highly sensitive with 50% reduction of ATP-content at 21.6nM, while others were completely resistant. We could not detect any correlation to available clinical data such as ZAP70 status or white blood cell counts. All three cell lines were positive for Sirt1. While the two CLL-like cell lines Mec2 and JVM3 showed a concentration-dependent downregulation of Sirt1 upon FK866 treatment for 72h, Sirt1 levels remained stable in the MM-cell line IM9. Primary CLL-cells showed various baseline levels of Sirt1 and a concentration-dependent downregulation upon FK866 treatment. We conclude that FK866 activity in CLL-like cell lines involves downregulation of the NAD-dependent oncogene Sirt1, while FK866 activity in the MM-cell line IM9 is Sirt1-independent. In primary CLL-cells Sirt1 baseline levels may predict responsiveness to FK866 treatment. Citation Format: Iris Gehrke, Armando Poeppl, James Johnston, Spencer B. Gibson, Versha Banerji. Differential downstream effects of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) salvage pathway-inhibition in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and multiple myeloma (MM). [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 1906. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-1906
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».