Abstract B29: Inactivation of suppressor of fused alone is not sufficient to cause medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hedgehog (Hh) signaling is essential for embryonic development and adult homeostasis. Aberrant pathway activity can result in various developmental disorders and tumors. The Hh receptor Patched (PTCH1) is a negative regulator of the pathway and acts as a tumor suppressor. We and others have shown that suppressor of fused (SU(FU)) and KIF7 are two major negative regulators of the pathway downstream of PTCH1. Medulloblastoma (MB), the most common and aggressive pediatric brain tumor arising in the cerebellum, involves deregulation of Hh signaling. Similar to those observed in patients with PTCH1 mutations, Ptc1+/− mice spontaneously develop MB. In Ptc1+/− mice, the incidence of MB increases upon exposure to DNA damaging agents or a compounded loss of other tumor suppressor genes, such as p53. SU(FU) mutations have been found in MB, suggesting that SU(FU) is also a tumor suppressor in the cerebellum. However, we found that Su(fu)+/− mice do not develop any spontaneous MB, and that upon neonatal exposure to X-ray irradiation as well as a chemical carcinogen, these mice do not form any tumors. To examine the potential tumor suppressor function of Su(fu) in the brain, we performed conditional deletion of Su(fu) in neural progenitors. In mice, deletion of Su(fu) in neural progenitors using the Nestin-Cre line resulted in a disorganized cerebellum and motor defects. Unexpectedly, unlike Nestin-Cre;Ptc1f/- mice which developed MB, MB formation was not observed in Nestin-Cre;Su(fu)f/- mice. In contrast, similar to those reported previously, 100% of Su(fu)+/−;p53−/− mice developed MB between 2.5–4 months of age. Molecular analysis of primary tumor cell lines from these MBs revealed a loss of the wild type Su(fu) allele in the tumors. Together, these observations indicate that loss of Su(fu) alone is not sufficient for transformation into MB and suggest that other molecules, such as Kif7, may possess compensatory functions in the suppression of the tumor phenotype. Currently, we are examining the effects of Kif7 inactivation alone and in conjunction with Su(fu) inactivation on MB formation. Citation Information: Cancer Res 2009;69(23 Suppl):B29.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
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| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
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