Abstract 3586: Reactive oxygen species and antioxidant pathway in resistance to doxorubicin and paclitaxel in cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Resistance to anthracyclines and taxanes are the most challenging issue in breast cancer treatment. Genetic variations account for the observed inefficacy of the chemotherapy in breast cancer patients. Aim: In this study we aimed to reveal novel genetic targets associated with anthracyclines’ and taxanes’ resistance in breast cancer patients. Materials and methods: We used 125K Affymetrix SNP chip in NCI60 cell line panel treated with the drug of interests to perform genome-wide analysis (GWA) of the polymorphisms associated with resistance to doxorubicin and paclitaxel. Fine mapping of the identified candidate SNPs has been based on Genome Build 36.3. In vitro mRNA expression of the genes in doxorubicin- and paclitaxel resistant cell lines (MCF-7cc, A2780, and MES-SA) have been assessed by quantitative real-time PCR (ABI Prism 7500) and compared by t-test. The biological interactome was constructed on Ingenuity software to recreate the unique interacting pathway within candidate genes implicated in the resistance to both drugs. Results: Using statistical approach previously published by our group, we defined sensitive and resistant cell lines both to doxorubicin and paclitaxel. GWA analyses identified 11 and 48 SNPs associated with doxorubicin and paclitaxel resistance, respectively, after statistical post-hoc adjustment by FDR-BH. Only 16 SNPs were mapped within the well-characterized genes (Doxorubicin: DSG1, FRMD6, RORA, and paclitaxel: ROBO1, SGCD, SNTG1, CCDC26, DCT, BTBD12, ZNF607, GRIK1, CFTR, PLHN2, PTPRD, SLC2A9 and KIAA0427). The mRNA expression analysis showed over-expression of the RORA and DSG1 genes, and under-expression of FRMD6, SGCD, and DCT in resistant cells. Interestingly, three doxorubicin- and six paclitaxel- associated genes were involved in the apoptotic process. ROBO1 is a direct target of p53 gene, whereas DSG1 is directly cleaved by CASP3, the major apoptotic executors. Two genes are participating in the defense mechanism against chemically induced oxidative stress, namely, RORA (as a direct ROS scavenger) and GRIK1 through β-catenin. The constructed interactome showed that there is cross-talk between genes associated with resistance to doxorubicin (directly) and paclitaxel (indirectly, via β-catenin and p53) within oxidative stress and anti-oxidant defense pathway. Conclusion: Genome-wide analysis revealed that genetic variations within apoptotic pathways are correlated with resistance to anthracyclines and paclitaxel. Doxorubicin and paclitaxel share common intracellular targets that define resistance to treatment. Oxidative stress and anti-oxidant defense pathways might serve as pharmacogenomic targets and potential predictive markers for resistance to anthracyclines and taxanes. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 3586.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».