Lipoprotein(a) levels, genotype and incident aortic stenosis: a prospective Mendelian randomization study and replication in a case-control cohort
Notice bibliographique
Résumé
Purpose: Aortic valvular stenosis (AVS) is a complex disorder and previous, non-replicated studies have suggested that AVS patients are characterized by high lipoprotein(a) [Lp(a)] levels. The objective of our study was to test the hypothesis that high Lp(a) levels are associated with an increased risk of developing AVS. We also tested the hypothesis that a common genetic variant that is strongly associated with Lp(a) levels is also associated with AVS risk, an approach that may support causality. Methods: Serum Lp(a) levels were measured in 17,553 participants of the EPIC-Norfolk cohort. Among these study participants, 118 developed AVS during a mean follow-up of 11.7 years. Participants were identified as having incident AVS if they were either hospitalized or died with AVS reported as an underlying cause. The rs10455872 genetic variant in LPA was genotyped in 14,735 study participants who simultaneously had Lp(a) levels measurements. In a replication study of 379 patients with echocardiography-confirmed AVS (aortic jet velocity ≥2.5 m/s) and 404 controls (aortic jet velocity ≤1.7 m/s), we genotyped 446 genetic variants in the SLC22A3-LPAL2-LPA-PLG region with a minor allele frequency >0.05. Results: Compared to participants in the bottom Lp(a) tertile, those in the top Lp(a) tertile had a higher risk of AVS (HR=1.57 [95% CI, 1.02-2.42]) after adjusting for age, sex and smoking. There was an allele-dose dependent association between rs10455872 and Lp(a) levels with AA, AG, and GG carriers having Lp(a) levels of 9.7 (IQR, 5.6-17.5), 45.1 (34.9-57.7) and 69.8 (49.9-88.1) mg/dL, respectively (p<0.001). Compared to AA homozygotes, carriers of one or two G alleles were at increased risk of AVS (HR=1.78 [1.11-2.87] and HR=4.83 [1.77-13.20]), respectively for AG and GG carriers). In the replication study, the genetic variant rs3106164 in the SLC22A3 gene showed the strongest association with AVS presence (p=3.8E-04). Conclusions: Results of the present study suggest that patients with high Lp(a) levels are at increased risk for AVS. The LPA rs10455872 variant which is associated with higher Lp(a) levels is also associated with increased risk of AVS, suggesting that this association may in fact be causal. Whether pharmacological interventions to reduce Lp(a) levels will concomitantly reduce the risk of AVS needs would require testing in randomized controlled trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».