Zytapherese bei Colitis ulcerosa - Die Studienlage entspricht noch nicht den positiven Erfahrungen

Quelle: Sands BE, Sandborn WJ, Feagan B et al. A randomized, double-blind, sham-controlled study of granulocyte/monocyte apheresis for active ulcerative colitis. Gastroenterology 2008; 135: 400–409 Thema: Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen spielen aktivierte Granulozyten und Monozyten eine besondere Rolle im lokalen Entzündungsprozess der Darmwand. Dies ist seit vielen Jahren die Grundlage für den Einsatz von Aphereseverfahren, die gezielt potenziell proinflammatorische Zellen aus dem peripheren Blut entfernen. Strategie ist es, durch Reduktion der Zellzahl im Blut die Transmigration dieser Zellen in die Darmwand einzudämmen bzw. einen ”back-shift“ von aktivierten Zellen aus der Darmwand hinein ins periphere Blut zu induzieren. Zusätzlich gibt es Hinweise darauf, dass während der extrakorporalen Passage freigesetzte Mediatoren in den Organismus gelangen und antiinflammatorische/immunmodulatorische Langzeiteffekte auslösen. Dieser Effekt kann durch wiederholte Zytapheresen verstärkt werden. Das Standard-Behandlungs-Schema besteht in 1–2 Apheresen pro Woche über einen Zeitraum von 5–11 Wochen. In Japan sind bereits mehr als 20 000 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa erfolgreich mittels Zytapherese behandelt worden. Die meisten Erfahrungen basieren auf 2 Verfahren, Adacolumn ® und Cellsorba ® , die auch in Europa für die Behandlung der Colitis ulcerosa CE-zertifiziert sind. Mit Granuwash ® und Immunopure ® haben in den letzten Jahren 2 weitere Verfahren die offizielle Zulassung (CE-Kennzeichnung) für Europa erhalten. Anders als im Arzneimittelsektor führt die Zulassung aber nicht automatisch zur Kostenerstattung. In Abhängigkeit vom Krankheitsstadium und der bisherigen medikamentösen Therapie liegen die Ansprechraten in japanischen Studien bei 50–85 % [ 1 ]. Die Erfolgsraten bei europäischen Studien liegen niedriger, aber immer noch bei beachtlichen 35–70% [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]. Das unterschiedliche Ansprechen lässt sich dadurch erklären, dass bei japanischen Patienten die Apherese in einer früheren Krankheitsphase zur Anwendung kommt. Das hat überwiegend 2 Gründe: Einerseits kommt insbesondere Azathioprin – ein Standardtherapeutikum in Deutschland – in Japan nur in ganz wenigen spezialisierten Zentren zum Einsatz. Andererseits haben die positiven klinischen Ansprechraten bei sehr guter Verträglichkeit der Zytapherese dazu geführt, dass japanische Gastroenterologen die Indikation für diese Behandlungsform immer häufiger stellen. Die Standards für Zulassungsstudien unterscheiden sich in Japan von den Regularien in Europa und Nordamerika. Die japanischen Zulassungsstudien [ 5 ] [ 6 ] fanden in Europa und Nordamerika insbesondere keine Anerkennung, weil kein Vergleich gegen Placebo erfolgte, keine Verblindung von Patienten und Untersuchern erfolgte (beim Vergleich Apherese gegen Medikation nicht möglich) und nicht die international üblichen klinischen Endpunkte gewählt worden waren. Die hier vorgestellte Zulassungsstudie wurde geplant, um auf höchstem Evidenzlevel die langjährigen positiven Erfahrungen mit der Zytapherese zu bestätigen und damit die Voraussetzung für die Kostenerstattung in Nordamerika und Europa zu schaffen. Projekt: Sands et al. führten eine prospektive, randomisierte, Scheinapherese-(Placebo-)kontrollierte, doppeltblinde, multizentrische Studie bei 168 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa an 36 Studienzentren in den USA und Canada durch. An einer kleineren Companion-Studie mit identischem Studiendesign waren 58 Patienten an 13 Studienzentren in Europa und Japan beteiligt. Wesentliche Einschlusskriterien waren ein Alter von 18–75 Jahren und das Vorliegen einer aktiven moderaten bis schweren Colitis ulcerosa (definiert als ein Mayo-Score von 6–11; der Mayo-Score berücksichtigt klinische und endoskopische Befunde [ 7 ]) trotz Einnahme eines oder mehrerer der folgenden Präparate: 5-ASA seit mindestens 4 Wochen (keine Dosisänderung in den letzten 2 Wochen vor Studieneintritt), höchstens 20 mg Prednison-Äquivalent/Tag (keine Dosisänderung in den letzten 2 Wochen vor Studieneintritt) oder Azathioprin/6-Mercaptopurin seit mehr als 12 Wochen (keine Dosisänderung in den letzten 4 Wochen vor Studieneintritt). Die Patienten konnten aber auch eingeschlossen werden, wenn aufgrund früherer Ineffektivität oder Intoleranz in definierten Zeiträumen vor Eintritt in die Studie (2–4 Wochen je nach Medikament) keine Medikamenteneinnahme erfolgt war. Unter Nutzung eines 2:1-Randomisierungs-Schlüssels wurden die Patienten entweder in die Apherese- oder die Scheinapheresegruppe eingeteilt. Es wurden 2 Y-Konnektoren, ein spezieller Verbindungsschlauch und 4 Schlauchklemmen benutzt, um das zirkulierende Blut entweder durch den Adsorber oder am Adsorber vorbei zu leiten. Der übrige Verfahrensaufbau war identisch. Beide Gruppen erhielten nach einem speziellen Behandlungsplan 10 Apheresen innerhalb von 9 Wochen. Die Verblindung der Patienten wurde in beiden Gruppen durch eine Sichtblockade mittels Vorhängen realisiert. Nur das Apheresepersonal, nicht aber das gastroenterologische (Evaluations-)Team, war informiert über die Art der Apherese. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil von Patienten mit klinischer Remission (definiert als ein Mayo-Score von höchstens 2 mit einem Subscore von 0 für rektale Blutung und einem endoskopischen Subscore von höchstens 1) in Woche 12. Klinisches Ansprechen (Response) war definiert als ein um mindestens 3 Punkte reduzierter Mayo-Score in Woche 12 im Vergleich zum Studienbeginn. Ergebnisse: In Woche 12 wiesen 19 von 112 Patienten (17,0 %) des aktiven Behandlungsarms eine Remission auf im Vergleich zu 6 von 56 (10,7 %) der mittels Scheinapherese ”behandelten“ Patienten (kein statistisch signifikanter Unterschied; p = 0,361). Ein klinisches Ansprechen zeigten 49 von 112 (43,8 %) versus 22 von 56 Patienten (39,3 %) (kein statistisch signifikanter Unterschied; p = 0,620). Die Ergebnisse der Companion-Studie waren vergleichbar. Fazit: Die vorgestellte Studie bestätigt die positiven Ergebnisse aller früheren Studien nicht. Es konnte kein signifikant positiver klinischer Effekt der Zytapherese im Vergleich zu Placebo (Scheinapherese) bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa aufgezeigt werden.

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