Synthesis and characterization of a disubstituted piperazine derivative with T-type channel blocking action and analgesic properties
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: T-type calcium channels are important contributors to signaling in the primary afferent pain pathway and are thus important targets for the development of analgesics. It has been previously reported that certain piperazine-based compounds such as flunarizine are able to inhibit T-type calcium channels. Thus, we hypothesized that novel piperazine compounds could potentially act as analgesics. RESULTS: Here, we have created a series of 14 compound derivatives around a diphenyl methyl-piperazine core pharmacophore. Testing their effects on transiently expressed Cav3.2 calcium channels revealed one derivative (3-((4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-(2-methoxyphenyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide, compound 10e) as a potent blocker. 10e mediate tonic block of these channels with an IC50 of around 4 micromolar. 10e also blocked Cav3.1 and Cav3.3 channels, but only weakly affected high-voltage-activated Cav1.2 and Cav2.2 channels. Intrathecal delivery of 10e mediated relief from formalin and complete Freund's adjuvant induced inflammatory pain that was ablated by genetic knockout of Cav3.2 channels. CONCLUSIONS: Altogether, our data identify a novel T-type calcium channel blocker with tight structure activity relationship (SAR) and relevant in vivo efficacy in inflammatory pain conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».