Abstract 1508: TNF-receptor 2 plays a critical role in liver metastasis by regulating sinusoidal endothelial VCAM-1 expression, LY6G+ leukocyte recruitment and transendothelial migration
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The hepatic microenvironment can play an important role in promoting liver metastasis. We and others have shown that when metastatic carcinoma cells enter the liver, a rapid inflammatory response mediated by TNF-α is triggered, enabling tumor transendothelial migration and metastasis. TNF-α binds to the cell surface through two receptors; the p55/p60 TNFR1 and the p75/p80 TNFR2. To elucidate the roles of these receptors in the inflammatory cascade and in liver colonization by tumor cells, we used mice with tnfr1, tnfr2 and combined tnfr1/tnfr2 gene deficiencies and investigated parameters of the host response and the outcome of metastasis in these mice using the highly metastatic mouse colon carcinoma MC-38 and lung carcinoma H-59 cells. We found that experimental liver metastasis following intrasplenic/portal inoculation of the tumor cells was markedly reduced in TNFR2−/− and even further in TNFR1−/−/TNFR2−/- female mice as compared to wild-type controls but no reduction was observed in TNFR1−/− mice. To identify the underlying mechanism(s), we investigated changes in the liver microenvironment following tumor inoculation using a combination of immunohistochemistry, confocal microscopy, qRT-PCR, and cytokine/chemokines profiling. We found that while in wild-type and TNFR1−/- mice, VCAM-1 expression on the sinusoidal endothelium was significantly upregulated within 16 hr post tumor injection, it was unchanged in TNFR2−/− and double negative female mice. In addition, qRT-PCR analysis revealed that the production of the neutrophil chemokine CXCL1, while upregulated in control mice, was suppressed in TNFR2−/− mice. These changes were associated with a parallel decrease in Ly6G+ neutrophil recruitment into extravascular, pro-metastatic niches 16-48 hr post tumor inoculation. Interestingly, these reductions were not observed in male TNFR2−/− mice and correspondingly, their metastatic burden was not reduced relative to control mice. Taken together, the results suggest that TNFR2 plays a critical and gender-specific role in Ly6G+ cell recruitment into the tumor-microenvironment by regulating sinusoidal endothelial VCAM-1 expression and chemokine production. In turn, the recruitment of these cells into extravascular pro-metastatic niches appears to promote liver metastasis. Supported by grant MOP-80201 from the Canadian Institute for Health Research. (to PB) and by a McGill Integrated Cancer Research Training Program fellowship (to BH). Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 1508. doi:1538-7445.AM2012-1508
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».