Abstract IA8: A new class of drugs active in T-ALL is revealed in a zebrafish screen
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive cancer frequently associated with activating NOTCH1 mutations and dysregulation of MYC. We performed two complementary screens to identify novel agents with activity against T-ALL: i) a zebrafish screen for small molecules toxic to MYC-overexpressing thymocytes, and ii) a human T-ALL cell line screen for small molecules that synergize with Notch inhibitors. “Hits” common to both screens included perphenazine, a phenothiazine antipsychotic that induced apoptosis of fish, mouse, and human T-ALL cells. Using ligand-affinity chromatography coupled to mass spectrometry, we identified protein phosphatase 2A (PP2A) as the critical perphenazine target. In line with this finding, T-ALL cell lines treated with perphenazine underwent apoptosis associated with rapid dephosphorylation of multiple PP2A substrates, indicating that perphenazine binds and activates the PP2A tumor supressor. Moreover, shRNA knockdown of the scaffolding or catalytic subunits of PP2A attenuated the activity of perphenazine, indicating that PP2A is required for its antileukemic activity. Finally, treatment of primary human T-ALLs with pherphenazine suppressed cell growth and caused dephosphorylated of PP2A targets in vitro and in vivo. Our findings provide a mechanistic explanation for the recurrent “rediscovery” of phenothiazines as a class of drugs with anti-cancer effects and highlight the therapeutic potential of pharmacologic PP2A activation in T-ALL and other cancers driven by hyperphosphorylated PP2A substrates. Citation Format: Alejandro Gutierrez, Li Pan, Richard Groen, Frederic Baleydier, Alex Kentsis, Jason Marineau, Ruta Grebliunaite, Elena Kozakewich, Casie Reed, Francoise Pflumio, Sandrine Poglio, Benjamin Uzan, Paul Clemons, Lynn Verplank, Frank An, Jason Burbank, Stephanie Norton, Nicola Tolliday, Hanno Steen, Andrew P. Weng, Huipin Yuan, James E. Bradner, Constantine Mitsiades, A. Thomas Look, Jon C. Aster. A new class of drugs active in T-ALL is revealed in a zebrafish screen. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: The Translational Impact of Model Organisms in Cancer; Nov 5-8, 2013; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2014;12(11 Suppl):Abstract nr IA8.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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