Synthesis of azabicycloalkanone amino acid and azapeptide mimics and their application as modulators of the prostaglandin F2α receptor for delaying preterm birth
Notice bibliographique
Résumé
Premature birth (<37 weeks gestation) is the major cause of perinatal mortality and morbidity and has been steadily increasing worldwide. Towards the rational design of more effective therapeutic agents for inhibiting uterine contractions and prolonging gestation (a so-called tocolytic drug), our team has targeted the prostaglandin F2α receptor (FP) employing a peptidomimetic approach designed to provide modulators of this novel target. We identified first a lead peptide (PDC113) (1) based on the sequence of the second extracellular loop of FP on the basis that the loop itself might modulate receptor activation. Systematic study of the structure−activity relationships of 1 generated hypotheses concerning the conformation and side-chains responsible for activity that led to the synthesis of PDC113.31 (2), a potent all d-amino acid peptide, which has successfully completed Phase 1b clinical trials. Employing indolizidinone amino acids, peptide mimics were developed that served to probe the mechanism of FP modulation. For example, PDC113.824 (9) was shown to allosterically regulate FP activity contingent on the presence of prostaglandin F2α by a mechanism implicating biased signalling. Although attempts to understand the turn geometry responsible for the activity of 9 by replacement of its indolizidin-2-one moiety with other azabicycloalkanones failed to produce biologically active analogs, employment of aza-aminoacyl-proline analogs resulted in a series of FP modulators exhibiting distinct effects on different G protein-mediated signalling pathways. Our program has thus contributed novel probes for understanding the chemical biology of FP as well as new therapeutic agents with promise for inhibiting uterine contractions and preventing preterm birth.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».