Trastuzumab Labeled to High Specific Activity with <sup>111</sup>In by Site-Specific Conjugation to a Metal-Chelating Polymer Exhibits Amplified Auger Electron-Mediated Cytotoxicity on HER2-Positive Breast Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
Our objective was to evaluate the cytotoxicity toward HER2-positive human breast cancer (BC) cells of trastuzumab modified site-specifically with a metal-chelating polymer (MCP) that presents multiple DTPA chelators for complexing (111)In. (111)In emits subcellular range Auger electrons that induce multiple lethal DNA double-strand breaks (DSBs) in cells. MCPs were synthesized with a polyglutamide backbone with 24 or 29 pendant DTPA groups, with or without nuclear translocation sequence (NLS) peptide modification and a terminal hydrazide group for reaction with aldehydes generated by sodium periodate (NaIO4)-oxidation of glycans on the Fc-domain of trastuzumab. Trastuzumab was site-specifically modified with two DTPA and labeled with (111)In for comparison (trastuzumab-NH-Bn-DTPA-(111)In). The maximum specific activity (SA) for labeling trastuzumab-Hy-MCP with (111)In was 90-fold greater than for trastuzumab-NH-Bn-DTPA-(111)In [8.9 MBq/μg (1.5 × 10(6) MBq/μmol) vs 0.1 MBq/μg (1.2 × 10(4) MBq/μmol)]. Trastuzumab-Hy-MCP-(111)In was bound, internalized, and imported into the nucleus of SK-BR-3 cells. NLS peptide modification of MCPs did not increase nuclear importation. A greater density of DNA DSBs was found for BC cells exposed to high SA (5.5 MBq/μg) than low SA (0.37 MBq/μg) radioimmunoconjugates. At 20 nmol/L, high SA trastuzumab-Hy-MCP-(111)In was 6-fold more effective at reducing the clonogenic survival (CS) of HER2 overexpressed and HER2 gene-amplified SK-BR-3 cells (1.3 × 10(6) receptors/cell) than low SA MCP-radioimmunoconjugates (CS = 1.8 ± 1.3 vs 10.9 ± 0.7%; P = 0.001). Low SA trastuzumab-NH-Bn-DTPA-(111)In (20 nmol/L) reduced the CS of SK-BR-3 cells to 15.8 ± 2.1%. The CS of ZR-75-1 cells with intermediate HER2 density (4 × 10(5) receptors/cell) but without HER2 gene amplification was reduced to 20.5 ± 4.3% by high SA trastuzumab-Hy-MCP-(111)In (20 nmol/L). The CS of HER2-overexpressed (5 × 10(5) HER2/cell) but trastuzumab-resistant TrR1 cells was decreased to 17.1 ± 1.6% by high SA trastuzumab-Hy-MCP-(111)In. Unlabeled trastuzumab (20 nmol/L) was 18-fold less potent than high SA trastuzumab-Hy-MCP-(111)In at reducing the CS of SK-BR-3 cells (CS = 37.0 ± 5.3%) and 3-fold less effective against Zr-75-1 cells (CS = 53.1 ± 9.8%). Unlabeled trastuzumab had no effect on the survival of TrR1 cells. We conclude that increasing the SA for labeling with (111)In by site-specific conjugation of MCPs to trastuzumab greatly amplified the cytotoxic potency against HER2-overexpressed and gene-amplified BC cells and extended its cytotoxicity to cells with intermediate HER2 expression but without gene amplification and to cells that are HER2 overexpressed but trastuzumab-resistant.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».