A membrane vesicle-based assay to enable prediction of human biliary excretion
Notice bibliographique
Résumé
1. Prediction of biliary excretion is a challenge due to the lack of in vitro assays. Our laboratory previously demonstrated a highly significant correlation between in vitro IC50 values against mrp2 using rat canalicular liver plasma membrane vesicles and in vivo biliary excretion (Colombo et al., 2012). This study explores the possibility of predicting in vivo biliary excretion in human using membrane vesicles prepared from MDCKII cells transfected with human ABCC2. 2. In vitro MRP2 activity was determined by measuring the ATP-dependent uptake of 5(6)-carboxy-2',7'-dichlorofluorescein (CDCF) in inside-out membrane vesicles isolated from MDCK-ABCC2 cells. CDCF uptake was time- and concentration-dependent (Km of 4.0 ± 1.2 µM and a Vmax of 7.8 ± 0.9 pmol/mg/min) and inhibited by benzbromarone and MK-571 with IC50 values of 1.2 and 7.6 µM, respectively. 3. A significant linear correlation (r(2 )= 0.790) between the in vitro IC50 values from the described MRP2 assay and in vivo biliary excretion in humans was observed using 11 well-documented drugs covering low to high biliary excretions. 4. This study demonstrates, for the first time, that inhibition of CDCF uptake in MDCKII-ABCC2 vesicles not only provides a screening assay to assess MRP2 drug-drug interaction potential, but is also predictive of human MRP2-mediated biliary excretion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».