Abstract 1452: Examination of mechanisms involved in spontaneous melanoma metastasis to CNS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cerebral metastases occur in a majority of metastatic melanoma patients and are the major cause of mortality in those cases. Testing of novel therapeutic approaches has been slowed by the absence of appropriate preclinical models of spontaneous metastatic melanoma, particularly spontaneous CNS metastasis. To examine the efficacy of potentially promising treatment regimens, a highly visceral metastatic variant of the human melanoma WM239 cell line, named 6-4L, was developed and used to test the effectiveness of metronomic chemotherapy in the treatment of advanced metastatic disease. Concurrent low-dose cyclophosphomide/vinblastine led to significant disease control of mice with overt metastases in lungs, liver and lymph nodes. Among mice that survived the long-term treatment, 20% showed the presence of spontaneous brain metastases which likely emerged as a result of prolonged survival mediated by the therapy. From these, 2 cell lines (131/4-5B1 and 131/4-5B2) were generated which metastasize spontaneously to brain parenchyma. This constitutes the first model of heritable spontaneous melanoma brain metastasis by a human cell line from a subdermal transplant, without any therapeutic intervention. Characterization shows two salient functional alterations that may contribute to this phenotype 1) adhesion to brain-endothelial cells and 2) proliferation in the presence of brain-derived factors. When compared to poorly or highly metastatic cell lines (WM239A and 113/6-4L respectively), microarray analysis shows that 4-5B1/B2 cell lines have markedly different expression profiles. These cell lines show differential expression of 108 genes, thirteen of which share a common alteration for both brain-metastatic cell lines, including ednrb (endothelin receptor B) and bcl2a1 (BCL2-related protein A1), which stand out as potentially relevant. These molecules have been previously associated with increased proliferation in the presence of ENT-3; a peptide expressed in the brain, as well as resistance to TNF induced apoptosis and increased metastatic potential. Lentiviral vectors were used to induce stable upregulation of these genes in the otherwise non-brain metastatic parental 113/6-4L cell line. This upregulation mediated an increase in metastatic potential and, in the case of EDNRB, increased intracranial tumor growth. Future efforts will focus on characterizing the alterations in these cell lines, to confirm their clinical relevance and to test novel inhibitors for treating melanoma brain metastases. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 1452.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».