Abstract 769: Integrin-Linked Kinase (ILK) breaks Merlin's spell to inhibit the Hippo tumor suppressor pathway and activate the YAP oncogene.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Hippo signalling pathway is gaining recognition as an important player in tumor progression. Components of the pathway, which include transcriptional co-activators YAP/TAZ, are dysregulated in a significant fraction of human cancers, and YAP activation has recently been shown to promote Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) and metastasis. However, how Hippo signalling is dysregulated in tumors remains unclear. Here, we demonstrate that Integrin-Linked Kinase (ILK), an actin-interacting, focal adhesion adaptor and serine/threonine protein kinase whose expression is also significantly upregulated in many types of cancers, inhibits the Hippo tumor suppressor pathway by stimulating the phosphorylation, and inhibiting the activity of Merlin, via the protein phosphatase inhibitor, CPI-17, an established target of ILK, and an inhibitor of Merlin (Deng JT et al. Biochem J 2002; Huang J et al. Biochem J 2006). We have assessed the pathway in human breast and prostate cancer cell lines, in which the Hippo pathway is switched OFF, as determined by the phosphorylation status of Merlin, MST1/2, LATS1/2, and YAP, and the nuclear YAP localization. We demonstrate that inhibition of ILK expression, or inhibition of its activity in these cells turns the Hippo pathway ON, resulting in the stimulation of YAP phosphorylation, sequestration in the cytoplasm, and inhibition of TEAD transcriptional activity. In addition, we have determined that YAP/TAZ protein expression is significantly upregulated in vivo in ErbB2 induced mammary tumors from transgenic mice, and that deletion of ILK from these tumors, which significantly delays tumor growth and inhibits metastasis, dramatically suppresses the expression of these transcription co-activators. Finally, we demonstrate that ILK plays a critical role in the suppression of the Hippo pathway by TGF-b, EGF and LPA. Treatment of human breast and prostate epithelial cells with these growth factors results in dephosphorylation of LATS 1/2, and YAP, and nuclear localization of YAP. However, inhibiting ILK activity under these conditions results in the stimulation of phosphorylation of LATS1/2 and YAP, as well as in the sequestration of YAP/TAZ in the cytoplasm. These novel data demonstrate that ILK inhibits the Hippo tumor suppressor pathway leading to nuclear activation of YAP/TAZ, thereby contributing to tumor progression and metastasis. Citation Format: Isabel Serrano, William J. Muller, Shoukat Dedhar. Integrin-Linked Kinase (ILK) breaks Merlin's spell to inhibit the Hippo tumor suppressor pathway and activate the YAP oncogene. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 769. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-769
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».