The Discovery of Orally Bioavailable Tyrosine Threonine Kinase (TTK) Inhibitors: 3-(4-(heterocyclyl)phenyl)-1<i>H</i>-indazole-5-carboxamides as Anticancer Agents
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
The acetamido and carboxamido substituted 3-(1H-indazol-3-yl)benzenesulfonamides are potent TTK inhibitors. However, they display modest ability to attenuate cancer cell growth; their physicochemical properties, and attendant pharmacokinetic parameters, are not drug-like. By eliminating the polar 3-sulfonamide group and grafting a heterocycle at the 4 position of the phenyl ring, potent inhibitors with oral exposure were obtained. An X-ray cocrystal structure and a refined binding model allowed for a structure guided approach. Systematic optimization resulted in novel TTK inhibitors, namely 3-(4-(heterocyclyl)phenyl)-1H-indazole-5-carboxamides. Compounds incorporating the 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl bicyclic system were potent (TTK IC50 < 10 nM, HCT116 GI50 < 0.1 μM), displayed low off-target activity (>500×), and microsomal stability (T(1/2) > 30 min). A subset was tested in rodent PK and mouse xenograft models of human cancer. Compound 75 (CFI-401870) recapitulated the phenotype of TTK RNAi, demonstrated in vivo tumor growth inhibition upon oral dosing, and was selected for preclinical evaluation.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle