Structure and Thermodynamics of Amylin Dimer Studied by Hamiltonian-Temperature Replica Exchange Molecular Dynamics Simulations
Notice bibliographique
Résumé
The loss of the insulin-producing β-cells in the pancreatic islets of Langerhans, responsible for type-II diabetes, is associated with islet amyloid deposits. The main component of these deposits is the amyloid fibrils formed by the 37-residue human islet amyloid polypeptide (hIAPP also known as amylin). Although the fibrils are well characterized by cross β structure, the structure of the transient oligomers formed in the early stage of aggregation remains elusive. In this study, we apply the Hamiltonian-temperature replica exchange molecular dynamics to characterize the structure and thermodynamics of a full-length hIAPP dimer in both the presence and the absence of the Cys2-Cys7 disulfide bond. We compare these results with those obtained on the monomeric and dimeric forms of rat IAPP (rIAPP) with a disulfide bridge which differ from the hIAPP by 6 amino acids in the C-terminal region, but it is unable to form fibrils. Using a coarse-grained protein force field (OPEP-the Optimized Potential for Efficient peptide structure Prediction) running for a total of 10-28 μs per system studied, we show that sequences sample α-helical structure in the N-terminal region but that the length of this secondary element is shorter and less stable for the chains without the disulfide bridge (residues 5-16 for hIAPP with the bridge vs 10-16 for hIAPP without the bridge). This α-helix is known to be an important transient stage in the formation of oligomers. In the C-terminal, the amyloidogenic region of hIAPP, β-strands are seen for residues 17-26 and 30-35. On the contrary, no significant β-sheet content in the C-terminal is observed for either the monomeric or the dimeric rIAPP. These numerical results are fully consistent with recent experimental findings that the N-terminal residues are not part of the fibril by forming α-helical structure but rather play a significant role in stabilizing the amyloidogenic region available for the fibrillation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».