Protein–Ligand Binding Free Energies from Exhaustive Docking
Notice bibliographique
Résumé
We explore the use of exhaustive docking as an alternative to Monte Carlo and molecular dynamics sampling for the direct integration of the partition function for protein-ligand binding. We enumerate feasible poses for the ligand and calculate the Boltzmann factor contribution of each pose to the partition function. From the partition function, the free energy, enthalpy, and entropy can be derived. All our calculations are done with a continuum solvation model that includes solving the Poisson equation. In contrast to Monte Carlo and molecular dynamics simulations, exhaustive docking avoids (within the limitations of a discrete sampling) the question of "Have we run long enough?" due to its deterministic complete enumeration of states. We tested the method on the T4 lysozyme L99A mutant, which has a nonpolar cavity that can accommodate a number of small molecules. We tested two electrostatic models. Model 1 used a solute dielectric of 2.25 for the complex apoprotein and free ligand and 78.5 for the solvent. Model 2 used a solute dielectric of 2.25 for the complex and apoprotein but 1.0 for the free ligand. For our test set of eight molecules, we obtain a reasonable correlation with a Pearson r(2) = 0.66 using model 1. The trend in binding affinity ranking is generally preserved with a Kendall τ = 0.64 and Spearman ρ = 0.83. With model 2, the correlation is improved with a Pearson r(2) = 0.83, Kendall τ = 0.93, and Spearman ρ = 0.98. This suggests that the energy function and sampling method adequately captured most of the thermodynamics of binding of the nonpolar ligands to T4 lysozyme L99A.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».