Reciprocal positive selection for weakness - preventing olaparib resistance by inhibiting BRCA2
Notice bibliographique
Résumé
// Mateusz Rytelewski 1, 6 , Saman Maleki Vareki 6 , Lingegowda S. Mangala 3, 5 , Larissa Romanow 1 , Dahai Jiang 3, 4 , Sunila Pradeep 4 , Christian Rodriguez-Aguayo 3, 4 , Gabriel Lopez-Berestein 4, 5 , Rene Figueredo 2 , Peter J. Ferguson 6 , Mark Vincent 2, 6 , Anil K. Sood 3, 5, 7 , James D. Koropatnick 1, 2, 6 1 Department of Microbiology and Immunology, Western University, London, ON, Canada 2 Department of Oncology, Western University, London, ON, Canada 3 Department of Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA 4 Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA 5 Center for RNA Interference and Non-coding RNA, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA 6 Lawson Health Research Institute, London, ON, Canada 7 Department of Cancer Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA Correspondence to: James D. Koropatnick, e-mail: jkoropat@uwo.ca Keywords: DNA repair, resistance, BRCA2, PARP1, antisense Received: February 09, 2016     Accepted: February 17, 2016     Published: March 03, 2016 ABSTRACT Human tumor heterogeneity promotes therapeutic failure by increasing the likelihood of resistant cell subpopulations. The PARP-1 inhibitor olaparib is approved for use in BRCA-mutated ovarian cancers but BRCA2-reversion mutations lead to functional homologous recombination repair (HRR) and olaparib resistance. To overcome that resistance and expand use of PARP1 inhibition to cancers with functional HRR, we developed an antisense strategy to render the majority of tumor cells in a population BRCA2-deficient. We predicted that this strategy would render HRR-proficient tumor cells sensitive to olaparib and prevent emergence of resistance in a tumor cell population heterogeneous for HRR proficiency. We report that BRCA2 downregulation sensitized multiple human tumor cell lines (but not non-cancer human kidney cells) to olaparib and, combined with olaparib, increased aneuploidy and chromosomal translocations in human tumor cells. In a mixed HRR-proficient and HRR-deficient cell population, olaparib monotherapy allowed outgrowth of HRR-proficient cells resistant to subsequent olaparib treatment. Combined BRCA2 inhibition and olaparib treatment prevented selection of HRR-proficient cells and inhibited proliferation of the entire population. Treatment with BRCA2 siRNA and olaparib decreased ovarian xenograft growth in mice more effectively than either treatment alone. In vivo use of BRCA2 antisense oligonucleotides may be a viable option to expand clinical use of olaparib and prevent resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».