Enantiomeric Atropisomers Inhibit HCV Polymerase and/or HIV Matrix: Characterizing Hindered Bond Rotations and Target Selectivity
Notice bibliographique
Résumé
An anthranilic acid series of allosteric thumb pocket 2 HCV NS5B polymerase inhibitors exhibited hindered rotation along a covalent bond axis, and the existence of atropisomer chirality was confirmed by NMR, HPLC analysis on chiral supports, and computational studies. A thorough understanding of the concerted rotational properties and the influence exerted by substituents involved in this steric phenomenon was attained through biophysical studies on a series of truncated analogues. The racemization half-life of a compound within this series was determined to be 69 min, which was consistent with a class 2 atropisomer (intermediate conformational exchange). It was further found by X-ray crystallography that one enantiomer of a compound bound to the intended HCV NS5B polymerase target whereas the mirror image atropisomer was able to bind to an unrelated HIV matrix target. Analogues were then identified that selectively inhibited the former. These studies highlight that atropisomer chirality can lead to distinct entities with specific properties, and the phenomenon of atropisomerism in drug discovery should be evaluated and appropriately managed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».