Abstract 1853: Identification and characterization of genes in regions of recurrent genomic gain as putative therapeutic targets in pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the fourth leading cause of cancer-related mortality in the United States. PDAC presents with the worst prognosis of all solid tumors and the 5-year survival rate for patients with advanced PDAC is only 2%. Current chemotherapies fail to attenuate the aggressiveness of this disease and as such, novel therapeutic strategies are needed. The purpose of our study is to identify putative therapeutic targets in PDAC and characterize the role of a target gene in tumor progression. Towards this aim, we sought to identify genes which are recurrently gained or amplified in pancreatic tumors. If increased copy of specific genes confers neoplastic properties, selective targeting of such genes may have therapeutic implications. We obtained publically available copy number alteration data on 60 PDAC genomes characterized in four independent PDAC studies. Using bioinformatics and computational approaches, we identified 20 genomic loci that are gained in at least one sample in three of the four PDAC datasets. Our integrated analysis of the genes mapping to these 20 loci results in a catalogue of 710 protein-coding genes and 46 miRNA genes, which are candidate targets for further analysis. In order to delineate appropriate biological models for functional validation of these genes in PDAC, we obtained SNP array-based copy number data using the Illumina OmniExpress platform and gene expression analysis from Illumina HT-12 BeadChip arrays from 30 human PDAC cell lines. We identified genes from our candidate gene list in which copy number alteration and gene expression are correlated as computed by a Spearman rank correlation coefficient, α. This gene set was enriched for genes with high correlation between copy number and expression in comparison to simulated gene sets (p = 0.007). Our data suggest that Epithelial cell-transforming sequence 2 oncogene (ECT2) on 3q26.3 is a strong candidate for functional validation. This gene encodes a Rho-specific guanine exchange factor involved in various cellular processes including regulation of G1-to-S phase transition in cell-cycle progression. To validate our in silico findings, we have designed experiments to investigate the role of ECT2 amplification in PDAC, using the 30 human PDAC cell lines we have genetically analyzed. This will be accomplished through differential inhibition of the ECT2 protein, using RNAi and small molcules, in cell lines in which ECT2 is amplified, compared to appropriate control lines. In conclusion, we have identified a set of candidate target genes in PDAC and are currently validating the role of one of these targets, ECT2, in PDAC tumor progression. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 1853. doi:1538-7445.AM2012-1853
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».