P4‐011: AP‐3 but not AP‐1 mediates the direct and rapid trafficking of APP from Golgi to lysosomes
Notice bibliographique
Résumé
The Amyloid Hypothesis posits that neuronal dysfunction and loss in AD results from the production of an increased relative amount of β -amyloid 42 (A β). Aβ is produced from sequential cleavage of amyloid precursor protein by β -secretase and γ -secretase enzymes. Slightly variable cleavage by the γ -secretase results in Aβ products ranging from 38-43 residues. Therefore, it is important to understand the factors influencing γ -secretase activity to limit the production of toxic Aβ 42. It has previously been shown that γ -secretase has differential cleavage in different subcellular milieu. However, the subcellular organelle responsible for γ -secretase cleavage remains contentious, with evidence for APP cleavage in many compartments including the ER, Golgi, plasma membrane, autophagosomes or endosomes/lysosomes. Our lab has shown that APP and γ -secretase is enriched in lysosomal fractions. While the subcellular trafficking of APP most likely plays an important role in determining the location of APP cleavage by γ -secretase, no studies have followed newly synthesized APP to its site of cleavage. In order to follow the intracellular trafficking of APP, we have designed a construct expressing the last 112 amino acids of APP with a photoactivatable GFP (paGFP) tag on the C-terminus (β APP-paGFP). Using 405nm light, we will photoactivate β APP-paGFP at the Golgi, and follow its trafficking and cleavage in downstream compartments. It is currently thought that APP is first delivered to the plasma membrane and subsequently endocytosed into endsomes and lysosomes. Surprisingly, we demonstrate that APP is rapidly delivered from the Golgi to lysosomes and cleaved in transiently transfected SN56 cells. Cells treated with inhibitors of lysosomal activity or specific inhibitors of γ -secretase lead to the accumulation of paGFP fluorescence at the lysosomal membrane. siRNA-mediated knockdown of AP-3, but not the related adaptor protein, AP-1, can disrupt the rapid and direct trafficking of APP. These results demonstrate a novel direct trafficking pathway for APP from the Golgi to the lysosome, and may lead to new therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,009 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».