P-103 Refinement of Population Pharmacokinetic Model of Certolizumab Pegol in Crohnʼs Disease Patients to Account for Time Varying Nature of Covariates
Notice bibliographique
Résumé
A population pharmacokinetic (pop PK) analysis for certolizumab pegol (CZP) was developed in patients with Crohn's disease (CD),1 which consisted of a baseline concentration, first-order absorption, and one-compartment disposition. Covariates that influence the disposition of CZP were identified, but only baseline values were used. We subsequently refined the existing model so that time-varying demographic and pathophysiologic characteristics on the estimated variability were taken into account. Data collected from 2157 patients with CD in 9 studies were analyzed using nonlinear mixed effects modeling (NONMEM) software. The CZP concentration-time data were described by a one-compartment pop PK model with first-order absorption and one-compartment disposition with linear, time-dependent elimination. Pop PK estimates, based on the final covariate model, were absorption rate (1.83/day), clearance (CL; 0.527 L/day), and apparent volume of distribution (V; 8.33 L). CZP exhibited interindividual variability for CL of 19.6%. Anti-CZP antibodies were included as a continuous, time-varying covariate on CZP CL in the structural model. CZP CL increased from 142% to 174% for a typical patient with CD over the 5th to the 95th percentile of the anti-CZP antibody range (respectively, 2.5–212.3 units/mL). Covariate analysis showed that time-varying albumin concentration, C-reactive protein concentration, and body weight influenced CZP CL. Female gender was associated with a modest increase in CZP CL. Time-varying body weight influenced CZP V. A pop PK model that takes into account the time-varying nature of patients' covariates reduced the between-patient variability on CZP CL from 27.5%1 to 19.6%, extending learnings from the previous model that included baseline values. By taking into account anti-CZP antibodies as a time-varying and continuous variable in the updated model, future analyses can assess the relative influence of anti-CZP antibodies on CZP CL. This is an important improvement, as inflammatory bowel disease patient covariates are often time-dependent, making this model more reflective of patient drug exposure with sustained treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».