Abstract 4538: Inhibition of mitochondrial protein synthesis with antimicrobial tigecycline preferentially induces cell death in leukemia cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract To identify known drugs with unrecognized anti-leukemia activity, we compiled a library of 500 on patent and off patent compounds, and screened it to identify compounds cytotoxic to leukemia cell lines. From this screen we identified Tigecycline, an antibiotic approved for the treatment of cutaneous and intra-abdominal infections. Tigecycline induced cell death in leukemia cell lines (LD50 3 to 8 μM, n = 6 cell lines) and primary Acute Myeloid Leukemia (AML) patient samples (LD50 5-10 μM, n = 7), preferentially over normal hematopoietic cells (10% cell death at 20 μM, n = 4) by MTS assays and Annexin V staining. Likewise, in colony formation assays, Tigecycline (5μM) reduced the clonogenic growth of primary AML patient samples (n = 4) by 95±1.5 %, demonstrating an effect on leukemia progenitor cells. In contrast, 5 μM of Tigecycline reduced the clonogenic growth of normal hematopoetic cells by 34± 5% (n = 5). Although Tigecycline is structurally related to tetracycline and minocycline, these drugs were not cytotoxic towards AML cell lines up to 25 μM. Thus, Tigecycline appears preferentially cytotoxic to leukemia cells at pharmacologically achievable concentrations. Given the anti-leukemic effects of Tigecycline in vitro, we evaluated the efficacy of Tigecycline as a potential anti-leukemic agent in vivo. Mice injected subcutaneously with OCI-AML2 leukemia cells were treated with Tigecycline 50 mg/kg i.p. daily. Compared to control, Tigecycline decreased tumour mass and volume without toxicity. We also assessed the effect of Tigecycline on primary AML stem cells defined by their ability to initiate leukemic engraftment in vivo. NOD-SCID mice were injected intra-femorally with primary AML cells. Two weeks after injection, mice were treated with Tigecycline 50 mg/kg i.p. daily for two weeks. After treatment, engraftment of human AML cells was measured by flow cytometry. Compared to control, Tigecycline decreased engraftment of AML cells without toxicity. Tigecycline binds and inhibits the bacterial 30S ribosome. Bacterial ribosomes are more homologous to mitochondrial ribosomes than cytosolic ribosomes, so we compared the effects of Tigecycline on mitochondrial and cytosolic protein synthesis. At times preceding the onset of cell death, Tigecycline decreased levels of the mitochondrial protein Cox-1. In contrast, it did not decrease the expression of cytosolic short half-life proteins Bcl-XL and XIAP, suggesting a preferential effect on mitochondrial protein synthesis. Thus, Tigecycline demonstrated preclinical activity through a mechanism related to mitochondrial protein synthesis inhibition. Moreover, Tigecycline appeared cytotoxic to leukemia stem cells over normal hematopoetic stem cells. Given its prior pharmacology and toxicology testing, Tigecycline could be rapidly repositioned for a new anti-leukemic indication. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 4538.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».