Structure of the LBD of rat VDR in complex with a non-<i>seco</i>-steroidal vitamin D3 analogue YR301
Notice bibliographique
Résumé
Glutathione S-transferase (GST) is a superfamily of detoxification enzymes, represented by GSTa, GSTm, GSTp, etc. GSTa is the predominant isoform of GST in human liver, playing important roles for our well being.GSTp is overexpressed in many forms of cancer, thus presenting an opportunity for selective targeting of cancer cells.Our structure-based design of prodrugs intended to release cytotoxic levels of nitric oxide in GSTp-overexpressing cancer cells yielded PABA/NO, which exhibited anticancer activity both in vitro and in vivo with a potency similar to that of cisplatin (Findlay et al.Mol.Pharmacol.2004, 65, 1070-1079).Here, we present the details on structural modification, molecular modeling, and enzymatic characterization for the design of PABA/NO.The design was efficient because it was on the basis of the reaction mechanism and the structures of related GST isozymes at both the ground state and the transition state.The ground-state structures outlined the shape and property of the substrate-binding site in different isozymes, and the structural information at the transition-state indicated distinct conformations of the Meisenheimer complex of lead compounds in the active site of different isozymes, providing guidance for the modifications of the molecular structure of lead molecules.Two key alterations of a GSTa-selective compound led to the GSTp-selective PABA/NO.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».