Ketoconazole-Associated Preferential Increase in Dopamine D2 Receptor Occupancy in Striatum Compared to Pituitary In Vivo
Notice bibliographique
Résumé
Membrane transporters such as P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) are efflux pumps that remove drugs from the brain back to the peripheral blood compartment, serving as a functional component of the blood-brain barrier (BBB). We report here that coadministration of the P-gp and BCRP inhibitor ketoconazole with risperidone may preferentially increase D2 receptor occupancy in the striatum compared to pituitary. Four male patients with schizophrenia or schizoaffective disorder who had received at least 4 prior injections of the long-acting risperidone at a stable dose of 25 to 50 mg participated in this positron emission tomography study. Multiple-dose ketoconazole coadministration reduced the P-gp activity as shown by fexofenadine oral challenge. Importantly, we found a strong statistical trend in this sample of 4 subjects who consistently showed a decrease in striatal fluorine 18 (F)-fallypride binding (an indication of increased D2 receptor occupancy) after ketoconazole coadministration (P = 0.057), whereas the pituitary (a region that lies outside the BBB) F-fallypride binding did not change (P = 0.99). These observations warrant further research with selective drug transporter inhibitors. We suggest that in neuroimaging studies, the pituitary drug occupancy can serve as a useful new "positive control" to evaluate whether drug occupancy is preferentially increased in brain regions that fall inside the BBB after cotreatment with P-gp and BCRP inhibitors. This is a noteworthy study design consideration regarding the future clinical testing of novel adjunct interventions aimed at modulating membrane transporter function at the BBB, with the goal of augmenting drug access into the brain compartment, particularly in treatment-resistant psychiatric illness.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».