Abstract 4406: Multiple organic anion transporting polypeptides (OATPs) contribute to the in vitro and in vivo disposition of docetaxel
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Docetaxel is one of the most widely used antineoplastic agents and is approved for the treatment of breast, lung, ovarian, prostate, gastric, and head and neck cancers. It is a semisynthetic taxane derived from an extract of the needles of European yew tree (Taxus baccata). Docetaxel promotes the assembly of microtubules and stabilizes their formation by inhibiting depolymerization and cell death results from inhibition of normal microtubule processes. While it is known that docetaxel is a substrate of efflux transporters such as P-glycoprotein (P-gp), less is known regarding transporters that could mediate its cellular uptake. Accordingly, an array of drug uptake transporters, including organic anion, organic cation and bile acid transporters, were evaluated for radiolabeled docetaxel transport utilizing a recombinant vaccinia-based method in a heterologous cell system. Screening transport experiments and kinetic analysis in HeLa cells demonstrated that multiple organic anion transporting polypeptides (OATPs), including OATP1A2, OATP1B1, and OATP1B3, were capable of docetaxel transport in vitro. In addition, after intravenous administration, in vivo docetaxel transport experiments in Oatp1b2-/- mice (ortholog to hepatic OATP1B1/OATP1B3) revealed ∼5-fold higher plasma concentrations of docetaxel in Oatp1b2-/- mice versus their wild-type counterparts. The liver to plasma ratio of docetaxel was ∼3-fold increased in wild-type mice versus Oatp1b2-/- mice. Furthermore, the pharmacokinetic profile of docetaxel is characterized by substantial interindividual variability, with an up to tenfold difference in drug clearance, even in patients with normal hepatic function. A panel of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in OATPs was assessed for docetaxel transport. Multiple SNPs in SLCO1A2, 1B1 and 1B3 were associated with impaired docetaxel transport in vitro. In conclusion, multiple OATPs were capable of transporting docetaxel in vitro and in vivo, suggesting these transporters are important to docetaxel disposition. A number of OATP variants were associated with significantly impaired docetaxel transport, which may have important toxicological and therapeutic ramifications. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2011;71(8 Suppl):Abstract nr 4406. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-4406
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».