Nucleoside-(5′→P) Methylenebisphosphonodithioate Analogues: Synthesis and Chemical Properties
Notice bibliographique
Résumé
Nucleoside-(5'→P) methylenebisphosphonodithioate analogues are bioisosteres of natural nucleotides. The potential therapeutic applications of these analogues are limited by their relative instability. With a view toward improving their chemical and metabolic stability as well as their affinity toward zinc ions, we developed a novel nucleotide scaffold, nucleoside-5'-tetrathiobisphosphonate. We synthesized P1-(uridine/adenosine-5')-methylenebisphosphonodithioate, 2 and 3, and P1,P2-di(uridine/adenosine-5')-methylenebisphosphonodithioate, 4 and 5. Using (1)H and (31)P NMR-monitored Zn(2+)/Mg(2+) titrations, we found that 5 coordinated Zn(2+) by both N7 nitrogen atoms and both dithiophosphonate moieties, whereas 3 coordinated Zn(2+) by an N7 nitrogen atom and Pβ. Both 3 and 5 did not coordinate Mg(2+) ions. (31)P NMR-monitored kinetic studies showed that 3 was more stable at pD 1.5 than 5, with t(1/2) of 44 versus 9 h, respectively, and at pD 11 both showed no degradation for at least 2 weeks. However, 5 was more stable than 3 under an air-oxidizing atmosphere, with t1/2 of at least 3 days versus 14 h, respectively. Analogues 3 and 5 were highly stable to NPP1,3 and NTPDase1,2,3,8 hydrolysis (0-7%). However, they were found to be poor ectonucleotidase inhibitors. Although 3 and 5 did not prove to be effective inhibitors of zinc-containing NPP1/3, which is involved in the pathology of osteoarthritis and diabetes, they may be promising zinc chelators for the treatment of other health disorders involving an excess of zinc ions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».