Ligand and modulator binding in the skeletal muscle ryanodine receptor
Notice bibliographique
Résumé
Calcium (Ca²⁺) is required in the cytoplasm as a potent second messenger for a variety of vital physiological events in the cell. Its supply to the cytoplasm can either be from extracellular sources, or from intracellular sarcoplasmic reticulum stores, predominantly through the ryanodine receptors (RyRs). The latter are large, ~2 MDa homotetrameric channels that sense initial Ca²⁺ blips due to voltage-‐gated calcium channel influx and respond by opening to result in physiologically significant concentration spikes. This action is known as calcium induced calcium release and is the major process by which an excitation signal is translated to a physical, muscular contraction. Cytoplasmic Ca²⁺ concentrations have to be very well regulated and must return to resting levels for subsequent contractions to occur. The importance of this with regard to the RyR can be seen in two different ways: Firstly, its large cytoplasmic bulk, a huge docking site for modulators, emphasizes the necessity for regulation, and secondly, mutations in the RyR can cause severe genetic diseases as a result of Ca²⁺ mishandling. Presented here, are preliminary structural and binding studies for several different RyR regulators, both physiological and pharmacological. Skeletal muscle RyR (RyR1) 1-‐617 that contains the drug dantrolene’s supposed binding site was crystallized and its structure determined. Isothermal Titration Calorimetry (ITC) and co-‐crystallization attempts have not confirmed the binding of dantrolene. The structure does however shed light on the physical involvement of phosphatases as modulators of the channel. Caffeine binding was detected successfully by ITC and attributed to RyR1 217-‐ 536. A co-‐crystal structure yielded a binding site in the construct that could not be knocked out by site-‐directed mutagenesis according to ITC. Three types of modulators were shown to bind RyR1 4071-‐4128 by ITC. 1) Ca²⁺, which affects the channel both positively and negatively, 2) magnesium ions, which inhibit the channel, and 3) an intrinsic ligand in RyR1: residues 4295-‐4325; a peptide that shows affinity for Calmodulin, yet another modulator of RyR. The results provide insight into allosteric reactions as a result of RyR ligand or modulator binding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».