Abstract 811: VAL083, a novel N7 alkylating agent, surpasses temozolomide activity and inhibits cancer stem cells providing a new potential treatment option for glioblastoma multiforme
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) remains one of the most difficult tumors to treat in part because many new agents fail to cross the blood brain barrier (BBB) and secondly due to intrinsic drug resistance. Temozolomide (TMZ) is a front-line therapy for the treatment of GBM, however, it is often ineffective due to drug inactivation by O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). Cancer stem cells (CSC) are a subpopulation of the tumor that resist therapy and give rise to relapse. Here we described VAL083 a novel alkylating agent that creates N7 methylation on DNA, which was initially intriguing because it crosses the BBB. We addressed how it compared to TMZ, whether it could be used to overcome MGMT-driven drug resistance and if it has activity against CSCs. Addressing these questions provides further preclinical support for VAL083, which is currently undergoing human clinical trials in the USA against refractory GBM. VAL083 inhibited U251 and SF188 cell growth in monolayer and as neurospheres better then TMZ and caused apoptosis after 72 hrs. In a 10-day colony formation assay, VAL083 (5uM) suppressed SF188 growth by ∼95%. T98G cells are classically TMZ resistant and express MGMT yet VAL083 inhibited their growth in monolayer after 72 hrs in a dose-dependent manner (IC50<5 uM). VAL083 also inhibited the growth of CSCs by 100% in neurosphere growth assays. In summary, VAL083 has better in vitro efficacy than TMZ against brain tumor cells, can overcome resistance associated with MGMT, and targets brain tumor CSCs demonstrating that it has the potential to surpass the standard-of-care. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 811. doi:1538-7445.AM2012-811
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».