Mechanistic and Conformational Flexibility of the Covalent Linkage Formed during β-Lyase Activity on an AP-Site: Application to hOgg1
Notice bibliographique
Résumé
The β/δ-lyase activity of bifunctional glycosylases on damaged nucleotides in DNA involves the formation of a covalent linkage between the protein (lysine or N-terminal proline) and DNA (C1' of the damaged nucleotide). In the present study, the conformational and mechanistic flexibility of the cross-link is examined. Repair of 8-oxoguanine damage by hOgg1 is considered as a representative system, and the glycosylase through β-lyase steps are investigated using density functional theory. (PCM/SMD)-M06-2X/6-311+G(2df,2p)//PCM-B3LYP/6-31G(d) energetics were determined for eight unique mechanisms differing in the conformation of the imine linkage (E/Z), the proton (pro-S/R) abstracted during elimination, and whether the ring-opening step is base catalyzed. This initial study used a model system limited to the damaged nucleoside 3'-monophosphate and a model nucleophile to investigate this series of complex reaction steps. The great flexibility exhibited by the linkage and clustered β-elimination energetics indicate sterics will play a large role in predicting the preferred lyase mechanism for a given enzyme. The stationary points identified herein can be overlaid into a protein structure to assist in generating initial guesses for large model systems. By comparing the characterized geometries and enzyme active sites, methods for catalysis of the various chemical steps can be identified, and these possibilities are discussed in detail for hOgg1. Interestingly, the most stable structure on the potential energy surface occurs before elimination of the 3'-phosphate. Hydrolysis of the protein-DNA cross-link at this point would yield an AP-site, which provides support for the recently observed monofunctional activity of hOgg1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».