Pharmacokinetics and Renal Toxicity of Monomeric Amphotericin B in Rats after a Multiple Dose Regimen
Notice bibliographique
Résumé
Background: Delivery of monomeric Amphotericin B (AmB), i.e. deaggregated AmB, has been a major tactic in the reduction of renal toxicity at a membrane level, taking advantage of the selectivity of monomeric AmB for binding ergosterol over cholesterol. Objective: The aim of this study was to characterize the pharmacokinetic (PK) and renal toxicity of monomeric AmB in rats following a multiple dose regimen. Method: AmB existed primarily in a monomeric state in poly(ethylene glycol)-block-poly(N-hexyl stearate Laspartamide) (PEG-b-PHSA) micelles (mAmB) at 2:1 ratio (mol:mol), whereas AmB as its standard formulation, Fungizone®, was highly self-aggregated based on absorption spectroscopy. Results: After single intravenous injection, mAmB significantly (p < 0.001) increased the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC) and reduced the volume of distribution (Vd) and total systemic clearance (CL) relative to Fungizone®. After daily intravenous injections at dose of 1.0 mg/kg for 7 days, PK parameters of mAmB and Fungizone® were similar to day 1. The treatment of Fungizone® also significantly (p < 0.05) increased levels of urinary enzymes, N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG) and kidney injury molecule-1 (KIM-1) by 3.1- and 3.0 fold, respectively, whereas levels of NAG and KIM-1 were unchanged for mAmB, consistent with hematoxylin and eosin (H&E) staining of excised kidneys. Conclusion: In summary, mAmB causes less renal toxicity than AmB as Fungizone® in rats after a multiple dose regimen, validating the aggregation state hypothesis of AmB in vivo. Keywords: Aggregation state, amphotericin B, antifungal, polymeric micelle, nephrotoxicity, pharmacokinetics, systemic fungal disease.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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