Diadenosine 5′,5′′-(Boranated)polyphosphonate Analogues as Selective Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterases (NPPs) hydrolyze extracellular nucleotides and dinucleotides and thus control purinergic signaling. Enhanced NPP activity is implicated in health disorders such as osteoarthritis and cancer. We designed novel diadenosine polyphosphonate derivatives as potential NPP inhibitors. Analogues 1-4 bear a phosphonate and/or boranophosphate group and/or a 2'-H atom instead of a 2'-OH group. In comparison to ATP, analogues 1-4 were barely hydrolyzed by human NTPDase1, -2, -3, and -8 (<5% hydrolysis) and NPP1 and -3 (≤ 13%) and were not hydrolyzed by ecto-5'-nucleotidase, unlike AMP. These derivatives did not affect NTPDase activity, and analogues 1 and 2 did not inhibit ecto-5'-nucleotidase. All analogues blocked ∼80% of the NPP2-dependent hydrolysis of pnp-TMP, a specific NPP substrate, and inhibited the catabolism of pnp-TMP (K(i) and IC₅₀ both found to be between 10 and 60 μM), Ap₅A, and ATP by NPP1. The activity of NPP3 was inhibited to a lesser extent by the new analogues, with compounds 1 and 4 being the most effective in that respect. The analogues dramatically reduced the level of hydrolysis of pnp-TMP at the cell surface of both osteocarcinoma and colon cancer cells. Importantly, analogues 1-4 exhibited significantly reduced agonistic activity toward human P2Y₁,₁₁) receptors (except for analogue 1) and no activity with human P2Y₂ receptor. Our data provide strong evidence that analogue 2 is the first specific NPP inhibitor to be described.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».