ATPS-28COMBINED DRUG SCREENING AND PHOSPHOPROTEOMICS IDENTIFIES CANDIDATE BRAIN TUMOR THERAPEUTICS IN PRIMARY HUMAN BRAIN TUMOR-INITIATING CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive brain tumor with a very grim prognosis for the patients. "Therapeutic Targeting of Glioblastoma" is a new pan-Canadian research team of the Terry Fox Research Institute and the Canadian Stem Cell Network funded to discover efficacious therapeutics for GBM. We use our collection of over 100 primary brain tumor-initiating lines (BTICs) that are subjected to drug screening by over 1500 compounds. Multiple compounds that exhibit nanomolar cytotoxicity towards all of the BTIC lines are prioritized based upon their potency, novelty for GBM, BBB penetration and clinical status. These drugs are currently undergoing efficacy testing in an orthotopic xenograft model as single agents and in combination with TMZ. We also use phosphoproteomics as a complementary strategy to better understand BTIC signaling, identify novel targets and mechanisms of drug resistance. Phosphotyrosine characterization of 14 BTIC lines revealed heterogeneous activation of multiple RTKs in different BTIC lines, whereas non-receptor kinases were found equally phosphorylated in all BTIC lines. Moreover, we have performed phosphoproteomic analysis of 3 matching BTIC lines, tumors and xenograft samples to identify shared phospho-targets. Our results demonstrated that EGFR is the only RTK in common in matched line-tumor-xenograft samples. Other RTKs such as PDGFRA and EPH receptors, were only activated in BTIC lines, suggesting that targeting these proteins may have limited efficacy. In contrast to RTKs, multiple non-receptor kinases were activated in matched line-tumor-xenograft samples. To validate the biological relevance of the identified shared targets, we are currently using siRNA knockdown of selected candidate proteins to assess the effect on cell viability, migration and invasion in vitro and eventually in vivo. In conclusion, we anticipate that our combined drug screening and phosphoproteomics approach will generate promising clinical candidates as well as shed light on GBM biology.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».