Evaluating In Situ (E)‐2,4‐Diene‐Valproic Acid in the Toxicity of Valproic Acid and (E)‐2‐Ene‐Valproic Acid in Sandwich‐Cultured Rat Hepatocytes
Notice bibliographique
Résumé
Formation of reactive metabolites like ( E )‐2,4‐diene‐VPA is a proposed mechanism for the idiosyncratic hepatotoxicity of valproic acid (VPA). ( E )‐2,4‐diene‐VPA is formed by cytochrome P450 (CYP)‐mediated desaturation of ( E )‐2‐ene‐VPA or mitochondrial β‐oxidation of 4‐ene‐VPA, which itself is a CYP‐catalyzed metabolite of VPA. ( E )‐2,4‐diene‐VPA is reactive and more hepatotoxic than VPA, but direct experimental evidence is needed to evaluate the effect of the in situ generated metabolite on VPA hepatotoxicity. We assessed the effect of modulating the in situ formation of ( E )‐2,4‐diene‐VPA by pretreatment with phenobarbital (PB, a CYP inducer) and 1‐aminobenzotriazole (1‐ABT, a CYP inhibitor) on markers of oxidative stress, steatosis and necrosis in sandwich‐cultured rat hepatocytes treated with VPA or ( E )‐2‐ene‐VPA. PB increased the metabolism of ( E )‐2‐ene‐VPA to ( E )‐2,4‐diene‐VPA, and this was accompanied by enhanced toxicity of ( E )‐2‐ene‐VPA, whereas 1‐ABT attenuated the increase in the levels of the ( E )‐2,4‐diene‐VPA metabolite and toxicity by PB. Neither PB nor 1‐ABT affected ( E )‐2,4‐diene‐VPA formation and toxicity in VPA‐treated hepatocytes. In conclusion, in situ formed ( E )‐2,4‐diene‐VPA contributes to the toxicity in sandwich‐cultured rat hepatocytes, if generated at sufficiently high levels. [Supported by CIHR and MSFHR]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».