Regulation of the physiological consequences of neuroendocrine differentiation in prostate cancer by kinase and phosphatase cross talk
Notice bibliographique
Résumé
Prostate cancer is a leading health concern among Canadian males, with one in seven Canadian men developing the disease in their lifetime and one in 27 dying from it. Localized prostatic disease can be treated with surgery, but once metastasis occurs, clinicians rely on the hormone dependent nature of the tumor for treatment. Androgen withdrawal therapy is very effective at limiting tumor growth; however, progression of the tumor to an androgen independent state is inevitable, and at the present time there is no effective therapy for this form of the disease. Neuroendocrine (NE) cells are post-mitotic, secretory cells found distributed throughout both normal and malignant prostate tissue. Increased NE cell content is associated with hormone refractory disease, and it is suspected that these NE cells play a role in the adaptation of surrounding cells to androgen withdrawal conditions through the secretion of paracrine factors. The research in this thesis was aimed towards understanding the biochemical mechanisms by which trans-differentiation of an adenocarcinoma cell to a NE cell occurs. By understanding the nature of this process, rationally designed therapeutic reagents can be developed that either block transdifferentiation of adenocarcinoma cells and inhibit the increase in NE cell content following androgen withdrawal or block the actions of NE cells that promote tumor progression. I used the Kinetworks™ Phospho-Site Screen KPSS 1.1 as well as the Human Operon Version 3.0 microarray to broadly profile changes in protein kinase regulation and mRNA expression levels occurring during NE differentiation of the human prostate cancer cell line model, LNCaP. I found that agents that induce NE differentiation in LNCaP cells cause a perturbation in the phospho-state of two downstream targets of the mammalian target of rapamycin (mTORC1), the ribosomal S6 kinase S6K1 and Rb, as well as increasing vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA expression. Both of these phenomena appear to involve the cAMP-dependent protein kinase PKA and a protein phosphatase PP2A family member. Since mTORC1 is considered to be a critical component in the control of tumourigenicity, and since increased VEGF is associated with advanced tumor progression, these findings appear to address some of the processes by which transdifferentiation of adenocarcinoma cells to NE cells may regulate prostate cancer progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».