Innate immunity and inflammation in cystic fibrosis lung disease
Notice bibliographique
Résumé
Inflammatory lung disease is the major life-limiting factor of cystic fibrosis (CF) and occurs through a self-sustaining cycle of airway obstruction, infection and inflammation. Although there is no consensus regarding the pathways responsible for the excessive inflammation, reducing lung-damaging pro-inflammatory responses are likely to be beneficial for CF patients. Using CF (IB3-1) and non-CF control (C38) respiratory cells, the host-pathogen interaction between the airway epithelium and the common CF pathogens P. aeruginosa and B. cepacia was investigated. Using purified Toll-like receptor (TLR) ligands and different knock-out strains of P. aeruginosa, TLR5 was identified as the receptor mediating much of the increased inflammatory response to CF pathogens. To validate TLR5 as an anti-inflammatory target, the disease modifying effects of the functionally relevant TLR5 c.1174C>T single nucleotide polymorphism (rs5744168) was analysed in approximately 80% of Canada’s CF population. rs5744168 encodes a premature stop codon and the T allele is associated with 45.5 – 76.3% reduction in flagellin responsiveness. CF patients carrying rs5744168 (CT or TT) had a significantly higher body mass index than CF patients homozygous for the common allele (CC) (p=0.044); however, similar improvements in lung function associated with the T allele were not statistically significant. Since TLR5 mediates much of the excessive inflammation to P. aeruginosa, it is of interest to understand the mechanisms underlying this dysregulated immune response. By combining gene expression arrays with network analyses and biochemical assays, ER stress was identified as a potential mechanism dysregulating p38 MAP kinase activity and leading to potentiated immune responses. Together, this thesis provides data underscoring the importance of TLR5-mediated excessive pro-inflammatory immune response by CF airway cells to P. aeruginosa. The association of the TLR5392STOP SNP with higher BMI in adult CF patients indicates an important role for TLR5 in CF disease severity. Finally, ER stress may potentiate the immune response to flagellin by signalling through p38 MAP kinase, supporting an emerging paradigm in which the imbalance of protein homeostasis can lead to altered signalling events. Strategies to inhibit either TLR5 signalling, ER stress signalling or to improve the cellular protein homeostasis may prove useful in treating life limiting inflammation in CF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».