GENO-10LOSS OF IDH MUTATION IN PATIENT-DERIVED BRAIN TUMOR INITIATING CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Mutation of the IDH1 gene is found in virtually every grade II–III glioma and secondary GBM. IDH mutation is currently hypothesized as the initiating event leading to gliomagenesis, by maintaining an immature proliferative state in a common precursor cell of the astrocytic and oligodendroglial lineage, through epigenetic regulation. Our group has been working for several years to establish brain tumor initiating cell (BTIC) lines from IDH mutated gliomas. We find that IDH mutant BTICs, in addition to being refractory to in vitro culture conditions, systematically lose the IDH mutant phenotype via genetic alterations of chromosome 2, which leads to the loss of either the IDH wild type or mutant allele. Furthermore, we also observed gradual loss of chromosome 2 and IDH mutation in vivo, in a serial orthotopic xenograft model of patient-derived glioma cells. Of note, disappearance, at recurrence, of a pre-existing IDH mutation has been reported in the literature. We confirm the loss of IDH mutation and show that various chromosome 2 alterations affecting the IDH1 locus arise in a subset of cells that are being selected both in vitro and in vivo, suggesting proliferation/survival advantages. Based on our observations, we propose that even though the IDH mutation is essential for tumor initiation, it may be dispensable once a durable transformed state is acquired through the acquisition of additional mutations. The loss of IDH mutation not only represents a potential mechanism of resistance to future IDH mutant-specific therapies, but also raises the intriguing possibility that such therapeutic strategies may increase the selection pressure against the IDH mutation and may eventually lead to a more aggressive phenotype. A larger study focusing on the loss of the IDH mutation in the clinic, at recurrence, will be essential to evaluate the frequency and clinical relevance of this phenomenon.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».