Abstract 433: Examination of Factors Affecting the Association of PCSK9 With Low-Density Lipoprotein Particles in Human Plasma
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: We have previously shown that a substantial proportion of plasma PCSK9 (30-40%) is associated with LDL particles in normolipidemic subjects. Cellular assays show that LDL-bound PCSK9 is less active for binding to cell surface LDLRs. Therefore, the ability of circulating PCSK9 to direct LDLR degradation in liver could be regulated by plasma LDL levels. In addition, LDL subspecies may have altered abilities in binding PCSK9. We have mapped the LDL binding region to a short stretch of amino acids (aa 31-52) in the PCSK9 prodomain. It is unknown whether a common loss-of-function PCSK9 mutation (R46L) within this region affects LDL binding. Objective: To determine whether plasma PCSK9 distribution (LDL-bound versus unbound) is affected in hypercholesterolemic subjects. To further characterize the interaction of PCSK9 and LDL, we investigated the interaction of PCSK9 with two subspecies of LDL - large, buoyant LDL (LBLDL; d=1.019-1.044 g/ml) and small, dense LDL (SDLDL; d=1.044-1.063 g/ml). Additionally, we investigated the effect of the R46L PCSK9 mutation on the LDL binding affinity of PCSK9. Methods and Results: We used flotation ultracentrifugation in Optiprep density gradients to fractionate human plasma samples followed by immunoprecipitation and western blot to quantify PCSK9 distribution in LDL and non-LDL fractions. In a pilot study, the proportion of total plasma PCSK9 in the LDL fraction was increased from 38±5% to 57±3% (N=6) in hypercholesterolemic subjects (LDL>4.9mM, TG<2.3mM) versus normal controls (LDL<3 mM, TG<2.3mM). Saturation binding assays showed that SDLDL bound PCSK9 with lower affinity (Kd = 361.9 nM) than LDLDL (Kd = 263.9 nM). Competition binding assays determined that recombinant purified PCSK9-R46L secreted from HEK293 cells did not bind to isolated LDL with significantly altered affinity compared to wild-type PCSK9. Conclusion: Our preliminary results indicate that plasma PCSK9 distribution is altered in hypercholesterolemia, with an increased proportion of total PCSK9 bound to LDL particles. Our in vitro results suggest that circulating small, dense LDL may bind more poorly to PCSK9 than larger LDL subspecies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».