Mipsagargin, a novel thapsigargin-based PSMA-activated prodrug: results of a first-in-man phase I clinical trial in patients with refractory, advanced or metastatic solid tumours
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Mipsagargin (G-202; (8-O-(12-aminododecanoyl)-8-O-debutanoyl thapsigargin)-Asp-γ-Glu-γ-Glu-γ-GluGluOH)) is a novel thapsigargin-based targeted prodrug that is activated by PSMA-mediated cleavage of an inert masking peptide. The active moiety is an inhibitor of the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase (SERCA) pump protein that is necessary for cellular viability. We evaluated the safety of mipsagargin in patients with advanced solid tumours and established a recommended phase II dosing (RP2D) regimen. METHODS: Patients with advanced solid tumours received mipsagargin by intravenous infusion on days 1, 2 and 3 of 28-day cycles and were allowed to continue participation in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. The dosing began at 1.2 mg m(-2) and was escalated using a modified Fibonacci schema to determine maximally tolerated dose (MTD) with an expansion cohort at the RP2D. Plasma was analysed for mipsagargin pharmacokinetics and response was assessed using RECIST criteria. RESULTS: A total of 44 patients were treated at doses ranging from 1.2 to 88 mg m(-2), including 28 patients in the dose escalation phase and 16 patients in an expansion cohort. One dose-limiting toxicity (DLT; Grade 3 rash) was observed in the dose escalation portion of the study. At 88 mg m(-2), observations of Grade 2 infusion-related reaction (IRR, 2 patients) and Grade 2 creatinine elevation (1 patient) led to declaration of 66.8 mg m(-2) as the recommended phase II dose (RP2D). Across the study, the most common treatment-related adverse events (AEs) were fatigue, rash, nausea, pyrexia and IRR. Two patients developed treatment-related Grade 3 acute renal failure that was reversible during the treatment-free portion of the cycle. To help ameliorate the IRR and creatinine elevations, a RP2D of 40 mg m(-2) on day 1 and 66.8 mg m(-2) on days 2 and 3 with prophylactic premedications and hydration on each day of infusion was established. Clinical response was not observed, but prolonged disease stabilisation was observed in a subset of patients. CONCLUSIONS: Mipsagargin demonstrated an acceptable tolerability and favourable pharmacokinetic profile in patients with solid tumours.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».