ATPS-65AN ONCOLYTIC MYXOMA VIRUS CONSTRUCT (M011L KNOCK-OUT) INDUCES APOPTOSIS AND IS A POTENT PRO-APOPTOTIC THERAPY IN BOTH HUMAN AND IMMUNOCOMPETENT MURINE GLIOBLASTOMA CANCER STEM CELLS MODELS
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: GBM is a deadly brain cancer with an average survival of 12 months. In the past, a treatment-resistant Brain Tumor Initiating Cell (BTIC) compartment has been identified and is thought to drive tumor recurrence. One experimental strategy to target BTICs is the use of oncolytic viruses (OVs). A number of studies have found that OVs may be used to target BTICs in vivo and that some require the innate or acquired immune response for their efficacy. Myxoma Virus (MyxV-WT) is a promising oncolytic virus that is highly effective against glioma cell lines but less effective for BTICs. We hypothesized that MyxV virally encoded anti-apoptotic proteins is a limiting factor for oncolytic efficacy in BTICs. By manipulating MyxV-WT and genetic deletion of the anti-apoptotic gene M11L we will have better therapeutic efficacy and enhanced cell death in BTICs that might be synergistic with conventional Temozolomide therapy. RESULTS: We utilized a panel of patient-derived BTICs and developed syngeneic mBTIC line arising in Trp53+/-/Nf1+/- mice. We compared the efficacy of the MyxV-WT with the MyxV, in which the anti-apoptotic protein M011L has been deleted. We found that MyxV-M011L-KO induced significant amount of intrinsic apoptosis as compared to MyxV-WT, resulting in robust BTICs cell death. Silencing the Bax significantly blocked the induction of apoptosis and cell death induced by MyxV-M011L-KO. Using immunocompetent orthotopic syngeneic glioma model, we found that M011L-KO treatment statistically prolonged survival (38 days) as compared to WT or inactivated virus (30 and 27 days respectively) whereas addition of clinical relevant dose of TMZ resulted in 50% long-term survival rate (>90 days). In contrast, MYXV-M011L-KO treatment in SCID models, failed to provide significant survival advantage in both human and murine BTICs. These results suggest that intact immune response is critical factor regulating oncolytic efficacy of MYXV-M011L-KO in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».