Abstract A152: Novel autotaxin inhibitory antibodies block lysophosphatidic acid production in plasma and tumour cell proliferation in vitro
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Autotaxin (ATX) is a secreted phosphodiesterase that cleaves lysophosphatidylcholine (LPC) in serum to produce lysophosphatidic acid (LPA). LPA can signal through a family of GPCR receptors to mediate cell proliferation, migration and survival in cancer cells. Blocking the enzymatic activity of ATX is proposed to have anti-tumour activity by reducing levels of LPA and preventing signaling through the LPA receptor family. A number of synthetic inhibitors have been developed to understand the role in ATX in driving carcinogenesis and these encompass lipid substrate mimetics as well as inhibitors identified from small molecule library screens. Some of these compounds demonstrate low nM activity in vitro and a subset have shown some in vivo activity although none have progressed into the clinic. We sought to identify novel selective ATX antibodies with low nM affinity, which fully inhibited ATX enzyme activity of human, cyno and mouse ATX protein. Using an ATX enzyme inhibition assay we identified and characterised two ATX antibodies, 9E10 and 18B7 which, interestingly, had different binding mechanisms of inhibition and showed potent cross-species inhibition of ATX in vitro. We measured human and mouse ATX expression levels across of panel of xenograft models and verified ATX activity by measuring cleavage of an ATX substrate using conditioned media from these cells. 9E10 and 18B7 antibodies were shown to inhibit the activity of secreted ATX and prevent cleavage of an ATX substrate. 9E10 and 18B7 showed significant inhibition of LPC stimulated cell growth and IL-8 secretion in a range of ATX and/or LPA responsive tumour cell lines. In ex vivo plasma ATX activity assays, treatment of mouse or human plasma with the ATX antibodies inhibited the increase in LPA levels that are observed over time when serum samples are incubated at 37°C. In summary we have identified highly selective ATX antibody inhibitors which will be useful tools to explore the role of ATX in tumour growth and invasion. Citation Format: Sarah Ross, Scott Collins, Jelena Jovanovic, Jane Kendrew, Simon Barry, Swami Rathanaswami, Blakey David, Hazel Weir. Novel autotaxin inhibitory antibodies block lysophosphatidic acid production in plasma and tumour cell proliferation in vitro. [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2015 Nov 5-9; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2015;14(12 Suppl 2):Abstract nr A152.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».