Systemic Gene Transfer of a Hexosaminidase Variant Using an scAAV9.47 Vector Corrects G <sub>M2</sub> Gangliosidosis in Sandhoff Mice
Notice bibliographique
Résumé
GM2 gangliosidosis is a group of neurodegenerative diseases caused by β-hexosaminidase A (HexA) enzyme deficiency. There is currently no cure. HexA is composed of two similar, nonidentical subunits, α and β, which must interact with the GM2 activator protein (GM2AP), a substrate-specific cofactor, to hydrolyze GM2 ganglioside. Mutations in either subunit or the activator can result in the accumulation of GM2 ganglioside within neurons throughout the central nervous system. The resulting neuronal cell death induces the primary symptoms of the disease: motor impairment, seizures, and sensory impairments. This study assesses the long-term effects of gene transfer in a Sandhoff (β-subunit knockout) mouse model. The study utilized a modified human β-hexosaminidase α-subunit (μ-subunit) that contains critical sequences from the β-subunit that enables formation of a stable homodimer (HexM) and interaction with GM2AP to hydrolyze GM2 ganglioside. We investigated a self-complementary adeno-associated viral (scAAV) vector expressing HexM, through intravenous injections of the neonatal mice. We monitored one cohort for 8 weeks and another cohort long-term for survival benefit, behavioral, biochemical, and molecular analyses. Untreated Sandhoff disease (SD) control mice reached a humane endpoint at approximately 15 weeks, whereas treated mice had a median survival age of 40 weeks, an approximate 2.5-fold survival advantage. On behavioral tests, the treated mice outperformed their knockout age-matched controls and perform similarly to the heterozygous controls. Through the enzymatic and GM2 ganglioside analyses, we observed a significant decrease in the GM2 ganglioside level, even though the enzyme levels were not significantly increased. Molecular analyses revealed a global distribution of the vector between brain and spinal cord regions. In conclusion, the neonatal delivery of a novel viral vector expressing the human HexM enzyme is effective in ameliorating the SD mouse phenotype for long-term. Our data could have implications not only for treatment of SD but also for Tay-Sachs disease (α-subunit deficiency) and similar brain disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».