Abstract IA13: Inhibiting the Wnt pathway with selective anti-Frizzled synthetic antibodies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Secreted Wnt glycoproteins regulate intracellular signaling pathways important for embryonic development and adult tissue homeostasis. Misregulation of Wnt signalling is frequent in human cancers. Wnt ligands are recognized at the surface of cells by various receptor complexes that are differentially expressed and determine context-dependent cellular responses. In humans, 16 Wnt ligands interact directly with 10 Frizzled seven transmembrane proteins through their extracellular cysteine rich domain (CRD). Wnts also interact with various co-receptors, such as LRP5/6, ROR1/2, RYK, PTK7, which engage different downstream signaling pathways. While genetic analysis of mouse knockouts has revealed specific roles for different Wnt receptors and co-receptors during embryonic development, relatively little is known about their respective functions during adult tissue homeostasis or in the initiation and progression of human diseases such as cancer. There is a paucity of reagents allowing the selective and temporal pharmacological inhibition of Wnt receptors. We are employing phage-display technology to identify high affinity synthetic blocking monoclonal antibodies (mAbs) against all human Wnt receptors. To date we have isolated a collection of anti-receptor antibodies exhibiting unique selectivity and functionality profiles. Our lead anti-Frizzled mAbs targeting a subset of Frizzled proteins inhibit Wnt-promoted activation of the TopFlash reporter with low nanomolar potency. These mAbs also exhibit dose dependent anti-proliferative efficacies against various pancreatic cancer cell lines grown in vitro and as xenografts in mice. These reagents will be useful to probe the function of specific Wnt receptors in tissue homeostasis and human diseases and will lead to novel therapeutic agents for their treatment. Our lab is also employing whole genome CRISPR screening approach to identify genotype specific vulnerabilities in cancer cells. These efforts have identified specific Frizzled important for cancer cells proliferation and is guiding our antibody development program. Citation Format: Zachary Steinhart, Traver Hart, Sachdev Sidhu, Jason Moffat, Stephane Angers. Inhibiting the Wnt pathway with selective anti-Frizzled synthetic antibodies. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Developmental Biology and Cancer; Nov 30-Dec 3, 2015; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2016;14(4_Suppl):Abstract nr IA13.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».