PU.1 and Spi-B Oppose Transformation Of Pre-B Cells Through Activation Of Key Genes Involved In B Cell Receptor Signalling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract B cell development is controlled by stage-specific expression of transcription factors. Aberrant expression of such factors can lead to B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Deletion of genes encoding the E26 transformation-specific (ETS) transcription factors, PU.1 and Spi-B, in B cells (CD19+/CreSfpi1lox/loxSpib-/- mice, abbreviated to CD19-CreΔPB) leads to B-ALL at 100% incidence and with a median survival of 21 weeks. However, little is known about the target genes of PU.1 and Spi-B that explain leukemic transformation in these mice. In the current study, we investigated the developmental origins and mechanisms of leukemogenesis in CD19-CreΔPB mice. We found that B-ALL cells in CD19-CreΔPB mice had frequently rearranged both their heavy and light chain genes, but retained cell surface expression of interleukin-7 receptor (IL-7R), suggesting aberrant pre-B cell differentiation. Preleukemic CD19-CreΔPB mice had increased frequencies of pre-B cells compared to wild type mice. Pre-B cells, but not mature B cells, purified from the bone marrow of preleukemic CD19-CreΔPB mice could rapidly transfer disease to transplanted recipient mice. B-ALL cells from established tumors had uniform expression of markers indicating a pre-B cell phenotype and contained a high-frequency of leukemia-initiating cells as measured by transplantation assays. Genome-wide analysis of gene expression showed that B cell receptor signalling was the top impaired pathway in B-ALL cells from CD19-CreΔPB mice. Bone marrow cells from CD19-CreΔPB mice had increased responsiveness to IL-7R signalling and could be cultured as IL-7-dependent cell lines. Preleukemic or leukemic cells from CD19-CreΔPB mice expressed reduced levels of the gene encoding Bruton’s tyrosine kinase (Btk), which we show is a target gene of PU.1 and/or Spi-B that in combination with reduced BLNK is sufficient to explain increased IL-7R responsiveness. We conclude that mutation of PU.1 and Spi-B predispose developing B cells to leukemogenesis by impairing expression of key genes, such as Btk, that are required for BCR signalling and are involved in attenuation of IL-7 receptor signaling. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».