Abstract PR02: The spliceosome is a therapeutic vulnerability in MYC-driven breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract c-MYC (MYC) hyperactivation is one of the most common drivers of human breast cancer and correlates with poor prognosis. Despite intensive study, the MYC oncogene remains recalcitrant to therapeutic inhibition. Like other classic oncogenes, hyperactivation of MYC leads to collateral stresses onto breast cancer cells, suggesting that tumors harbor unique vulnerabilities arising from oncogenic activation of MYC. Herein, we discover the spliceosome as a new target of oncogenic stress in MYC-driven cancers. We demonstrate that core components of the spliceosome and its catalytic activity are required to tolerate oncogenic MYC. Notably, MYC hyperactivation induces global changes in mRNA metabolism and increases the burden on the core spliceosome to process pre-mRNA. In primary human breast cancers, MYC hyperactivation is associated with altered splicing efficiency. In contrast to normal mammary epithelium, partial inhibition of the spliceosome in MYC-hyperactivated breast cancers leads to global intron retention, widespread defects in pre-mRNA maturation, and deregulation of essential cell processes. Importantly, genetic or pharmacologic inhibition of the spliceosome in vivo impairs survival, tumorigenicity, and metastatic proclivity of MYC-dependent breast cancers. Collectively, these data suggest that oncogenic MYC confers a collateral stress on splicing and that components of the spliceosome are therapeutic entry points for aggressive MYC-driven breast cancers. Citation Format: Tiffany Hsu, Lukas Simon, Nicholas Neill, richard marcotte, Azin Sayad, Kristen Karlin, Chandraiah Lagisetti, Thomas Cooper, Thomas Webb, Benjamin Neel, Chad Shaw, Thomas (“Trey”) Westbrook. The spliceosome is a therapeutic vulnerability in MYC-driven breast cancer. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Advances in Breast Cancer Research; Oct 17-20, 2015; Bellevue, WA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2016;14(2_Suppl):Abstract nr PR02.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».