Abstract A58: Temporal dynamics underpin metabolism-driven cancer therapy cross-resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The acquisition of resistance to chemotherapy is the underlying cause of relapse leading to metastasis and mortality. It is clear that the metabolic states of cancer cells contribute to cancer therapy failure. However, the inherent plasticity of cancer cells and the complexity of intratumoral heterogeneity have obscured a clear understanding for the role of metabolism in the development of resistance. Here, we used a computational biology approach in-tandem with functional assays at the single cell level to build a mechanistic understanding of an adaptive, metabolic cell-state-switch which leads to cross-therapy resistance of chemotherapies in cancer. We show that cytotoxic chemotherapies induce a temporally-dependent cell behavior via 1. induction of cell surface scaffold-kinase interactions 2. mitochondrial-induced reactive oxygen species (ROS) which are then requisite to drive 3. redox stress-mediated glucose uptake. Interestingly, we identified that the early-enhanced mitochondrial ROS promotes a delayed glucose shunt towards the pentose phosphate pathway (PPP) which was mediating cross-drug resistance. Using pharmacologic inhibitors of proteins in the PPP as well as inhibitors of upstream glycolysis intermediates, we were able to restore cancer cell sensitivity to combination therapies producing robust tumor responses in otherwise resistant cancer cells. These findings unveil a systems analysis of metabolic plasticity leading to therapy failure and provide novel strategies for treatment. Citation Format: Aaron Goldman, Andrew Dhawan, Ragini Medhi, Mohammad Kohandel, Shiladitya Sengupta. Temporal dynamics underpin metabolism-driven cancer therapy cross-resistance. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Metabolism and Cancer; Jun 7-10, 2015; Bellevue, WA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2016;14(1_Suppl):Abstract nr A58.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».