Calpain Genetic Disruption and HSP90 Inhibition Combine To Attenuate Mammary Tumorigenesis
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Notice bibliographique
Résumé
Calpain is an intracellular Ca(2+)-regulated protease system whose substrates include proteins involved in proliferation, survival, migration, invasion, and sensitivity to therapeutic drugs. Genetic disruption of calpain attenuated the tumorigenic potential of breast cancer cells and hypersensitized cells to 17AAG, an inhibitor of the molecular chaperone HSP90. Calpain-1 or -2 overexpression rendered cells resistant to 17AAG, whereas downregulation or inhibition of calpain-1/2 led to increased cell death in multiple breast cancer cell lines, including models of HER2(+) (SKBR3) and triple-negative basal-cell-like (MDA-MB-231) breast cancer. In an MDA-MB-231 orthotopic xenograft model, calpain knockdown or 17AAG treatment independently attenuated tumor growth and metastasis, while the combination was most effective. Calpain knockdown was associated with increased 17AAG-induced degradation of the HSP90 clients cyclin D1 and AKT and multidrug resistance protein 2, which correlated with increased expression of antimitogenic p27(KIP1) and proapoptotic BIM proteins. Like other therapeutics, 17AAG can be effluxed by specific ABC transporters. Calpain expression positively correlated with the expression of P glycoprotein in mouse embryonic fibroblasts. Importantly, we show that calpain affects ABC transporter function and efflux of clinically relevant doxorubicin. These observations provide a compelling rationale for exploring the combination of calpain inhibition with new or existing cancer therapeutics.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle